热性惊厥是儿童最常见的急症之一，约占儿童惊厥的30%，其中以6月龄～5岁的儿童最为常见。同时，该年龄段的儿童正处于生长发育的高峰期，体内各种微量元素的含量容易出现异常。目前儿童热性惊厥与微量元素的相关研究较少，现将热性惊厥与微量元素的相关研究综述如下，以期对热性惊厥的防治提供一定参考。
引用本文： 钟慧勇, 钟建民. 儿童热性惊厥与微量元素相关性研究进展. 癫痫杂志, 2023, 9(6): 503-508. doi: 10.7507/2096-0247.202308015 复制
儿童热性惊厥（Febrile seizure，FS）是指发生于婴幼儿期及学龄前期由发热所诱发的惊厥发作，同时既往没有无热惊厥史并排除中枢神经系统感染性疾病，是儿童常见的急症之一，严重影响儿童的身心健康[1-3]。FS 的患病率各国报道有所不同，欧洲国家的患病率为 2%～5%、日本高达6%～9%、我国则为4.4%左右[4，5]。FS约占儿童惊厥的30%，大部分FS预后较好，但约有1/3的患儿易出现反复发作，并有少数可能导致神经系统发育障碍或发展为癫痫 [6]。
微量元素是指人体含量少于体重万分之一的元素，分为必需微量元素和非必需微量元素，必需微量元素是维持机体健康不可或缺的，如铁、铜、锌、钴、铬、锰、硒等，以上诸元素在体内不能产生与合成，需由食物提供。尽管体内含量较低，但必需微量元素参与激素、酶及维生素等的合成，构成人体组织、调节机体生理反应及能量代谢等[7]，广泛存在于健康机体的所有组织之中，在组织中的浓度相当恒定，也是维持组织结构和正常生理功能的重要前提。尤其是学龄前儿童，正处生长发育的高峰阶段，更容易出现微量元素的相对不足，该年龄段也是儿童FS的高发期，因此两者间是否存在某种关联引起相关学者的广泛兴趣。已有研究发现5岁以下儿童部分微量元素异常可能是FS的高危因素[8]，且补充某些微量元素如锌后可降低FS的发病，但不能降低其复发[9]。本文将儿童FS与微量元素间的关系综述如下。
1 FS儿童血清微量元素水平研究
尽管儿童FS与微量元素的关系很早就引起临床医生的关注，但相关研究仍然较少，目前研究主要集中在铁、锌、铜，少量研究为铅、硒及锰，镉几乎未见文章报道。
1.1 FS儿童铁水平
Pisacane等[10]最早对156例6～24 月龄的FS患儿评估贫血发生率，发现FS住院患儿存在贫血的比例为30%显著高于同期住院的非FS对照患儿的14%（OR=2.6）和社区对照组的12%（OR=3.3），首次提出贫血是FS的危险因素。相反， Kobrinsky等[11]对急诊室的26例FS病例与25例非FS病例对照，发现Hb小于110 g/L （1/26 vs. 6/25，P<0.03），提示铁缺乏可提高惊厥阈值，对FS的发生具有保护作用。此后的研究主要集中于血清铁与首次FS发作（First febrile seizure，FFS）的关联。如Vaswani等[12]对50例6月龄～6岁的FFS病例血清铁水平研究发现，病例组为（31.9±31.0） μg/L显著低于无惊厥的发热对照组的（53.9±56.5） μg/L（P=0.003），也提示缺铁为FS的危险因素。Jang等[13]的前瞻性病例对照研究发现，FS组铁蛋白<30 ng/mL的比例为49.2%，显著高于对照组的16.9%［OR=6.18，95%CI （2.32，16.42），P<0.001］。提示出现贫血前的铁缺乏可能增加FS的发生风险。Kwak等[14]对17项的系统综述和Meta分析，FS组2416 例，对照组为2387例， 结果显示缺铁性贫血（Iron deficiency anemia，IDA）与FS明显相关［OR=1.98，95%CI （1.26，3.13），P=0.003］，提示IDA增加了儿童FS的发生风险。Sulviani等[15]的另一项Meta分析，包括3856例患儿的20个病例对照研究，结果提示IDA、低平均红细胞体积（Mean corPsular volume，MCV）、低血清铁（Serum iron，SI）、低铁蛋白（ferritin）和总铁结合力（Total iron binding capacity，TIBC）均是FS的危险因素。国内有研究对30例FS患儿检测SI为（6.86±0.57） mmol/L，显著低于对照组的（9.64±2.33） mmol/L（P=0.00），FS儿童相比正常健康儿童的SI要低约30%，提示SI水平是FS发生的独立危险因素[16]。还有研究对47例FS患儿进行检测，SI为（4.89±3.24）mmol/L显著低于健康对照组的（9.18±4.18）mmol/L（P=0.00），差异具有统计学意义[17]。
1.2 FS儿童锌水平
早在1996年，Burhanoğlu等[18]对FS儿童的锌水平做了初步研究，发现19例FS儿童的平均血清和脑脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）锌水平明显低于10例正常儿童［血清Zn：（0.66±0.03） mg/L vs. （1.05±0.09） mg/L， P<0.05；CSF Zn：（22.96±1.62） μg/L vs. （39.85±2.81） μg/L， P<0.05］，因此认为锌缺乏可能在FS发病机制中起到一定作用。Salehiomran等[19]对50例FS儿童与50例非FS儿童的血清锌比较［（0.585±0.166） mg/L vs. （0.704±0.179） mg/L，P=0.001）］，其结果与Burhanoğlu等的研究结果相似。近期Hosseini等[20]的一项前瞻性的病例对照研究也得到了相近的结果，41例FS儿童和41例发热的非FS儿童的血清锌比较，FS组血清锌为（70.41±20.46） μg/dL显著低于非FS组的（92.73±17.62）（P=0.001）。Çığrı等[21]的另一项前瞻性的单中心研究， 以61例发热的非FS儿童为对照，发现61例FS儿童血清锌的中位数为67.6（62.15～72.35）μg/dL ，非FS组为80.2 （73.70～94.05）μg/dL，差异有统计学意义（P <0.001）。国内有研究对17项锌水平研究进行了Meta分析，其中血清锌研究16项，CSF锌研究5项，其中有4项研究既有血清又有CSF锌水平研究，共计2144例观察对象，Meta分析结果显示FS组血清锌水平不仅低于正常对照组［SMD=−1.21，95%CI（−1.9，−0.52），P=0.000 6］、也低于发热非FS组［SMD=−1.32，95%CI（−1.32，−0.49），P=0.002］、更低于非FS惊厥组［SMD=−1.66，95%CI（−2.93，−0.40），P=0.01］；但FS组与非FS惊厥组患儿脑脊液锌水平相比较无明显差异［SMD=−1.95，95%CI（−4.87，0.97），P=0.19］[22]。研究显示，FS组血清锌为（46.81±6.59）μg/dL显著低于健康对照组的（64.54±11.05）μg/dL（P=0.000）[16]。然而Kannachamkandy等[23]对35例FS患儿和35例非FS患儿的病例对照研究则显示，血清锌的中位数在FS组虽然低于非FS组［11.17（6.27～29.99）vs.16.91（10.56～22.32）］，但差异并无统计学意义（P=0.626），可能与小样本例数过小有关。总而言之，FS患儿血清锌水平低于正常健康儿童、发热非FS儿童和非FS惊厥儿童，提示血清锌水平降低可能是FS发作的危险因素。
1.3 FS儿童铜水平
Amene等[24]的一项Meta分析显示99例FS患儿的血清铜水平高于92例非FS儿童［SMD=0.298，95%CI（0.008，0.587），P=0.044］，提示血清铜水平升高可能与FS的发生具有一定相关性。Kannachamkandy等[23]的病例对照研究也得出了相似的结果，FS组血清铜的中位数为25.43（20.41～33.76）显著高于非FS组的10.72（15.06～21.96）（与非FS组）。进一步分析还发现，血清铜水平越高，FS风险越高［OR=22.67，95%CI（2.73，495.98），P<0.0001］。Prasad等 [25]和Salah等 [26]的研究结果也支持上述观点。然而Mahyar等[27]对30例FS儿童与30例非FS儿童进行病例对照研究，FS组血清铜为（142.20±30.40）虽高于（129.43±18.97）μg/dL，但差异并无明显统计学意义（P=0.055）。Aly等 [28]的研究也支持Mahyar的结论。国内有研究对32例FS儿童组与57名健康儿童对照的前瞻性研究，FS组血清铜为（18.97±4.39）mmol/L与对照组的（20.69±3.98）mmol/L，差异也无统计学意义（P >0.05）[29]。还有研究将FS病例扩大到105例，并与169名健康儿童为对照，FS组血清铜为（17.03±3.40）mmol/L低于对照组（20.32±3.73）mmol/L，差异也无统计学意义（P=0.076） [30]。还有研究也表明铜元素的含量与FS无明显相关[17]。
1.4 FS儿童硒水平
Mahyar等[31]对30例FS患儿和30名健康儿童测定血清硒水平，结果显示FS组为（44.4±10.9）显著低于（63±9.78）μg/dL（P < 0.001）。Amiri等 [32]对30例FS患儿和30名健康儿童的一项研究显示，FS组血清硒为（44.92±10.93）μg/dL显著低于对照组的（62.98±9.80）μg/dL（P <0.05）。Bakhtiari等 [33]对150例伴或不伴有惊厥的发热儿童的一项横断面研究，最终纳入病例60例， FS与非FS发热患儿各30例，两组血清硒水平分别为（87.34 ±8.23） vs. （89.63± 9.83） µg/L，差异无统计学意义（P=0.33）；进一步按年龄分层分析，则发现1岁以上FS儿童血清硒为（87.96 ± 8.42）µg/L低于对照组的（93.17 ± 8.66）µg/L（P = 0.04），而1岁以下两组的血清硒分别为（83.32±6.2）vs.（82.55 ±8.32）µg/L，并无显著差异（P=0.33）。国内有研究分析了FS和健康对照儿童各40例，FS血清硒为（66.39±15.05）ug/L也对于对照组的（71.52±17.51）ug/L，差异无明显统计学意义（P =0.402），但未进一步进行分层分析[34]。
1.5 FS儿童铅、锰水平
国内有研究以30例健康儿童为对照，检测32例FS儿童的血清铅为（0.278±0.141）mmol/L显著高于对照组的（0.152±0.120）mmol/L（P<0.001）[35]。还有研究对FS和健康对照各30例血清铅水平研究， FS组血清铅为（26.71±3.86）mmol/L与健康对照组的（26.73±11.45）mmol/L，并无显著差异（P =0.993）。目前血清铅与FS的关系研究尚少，而且有限的研究样本量太小，还需要有更多更大样本量，尤其是大样本的多中心研究进一步验证[18]。
有研究对FS、上呼吸道感染和健康儿童各40例进行血清锰水平研究，三组儿童血清锰的中位数分别为0.68（0.29～0.97） ug/L、0.36（0.15～0.65） ug/L和0.25（0.15～0.34） ug/L，经Kruskal-Wallis秩和检验组间存在显著差异（H=8.429，P<0.05）[34]。还有研究等对15例FS患儿和38例健康儿童对照，发现FS血清锰水平为（0.99±0.40）μmol/L虽也高于对照组的（0.70±0.30）μmol/L，但差异尚无统计学意义（P>0.05）[36]。因此，血清锰与FS的相关性仍有待进一步探讨。
2 补充微量元素对FS的影响
目前微量元素干预的研究较小，目前研究主要集中于补充锌和铁。Fallah等 [37]对18～60月龄锌水平正常的单纯FS患儿118例，随机分为两组，分别连续6个月接受2 mg/（kg·d）硫酸锌和安慰剂，随访1年观察FS复发情况。结果显示补充硫酸锌组FS复发为11例（22%）低于安慰剂的19例（38%）（P < 0.03）。FS复发患儿干预前平均血清锌水平为（72.43±14.58 ） mg/dL低于未复发患儿的（96.33±12.69） mg/dL（P = 0.04）。补充锌剂组有8例（16%）的患儿出现胃肠道副作用（呕吐5例、烧心2例、腹痛1例），对照组仅2例（4%）患儿出现呕吐，但两组不良事件的差异并无统计学意义（P =0.1）。因此认为补锌对预防儿童FS复发是安全有效的。但Kumar等 [38]对包括4项临床试验共计350例患儿为期一年的随访的Meta分析则显示，补充锌剂组FS复发的几率与安慰剂复发的［OR=0.70，95%CI （0.41，1.18），I2=0%］，提示补充锌剂与否对FS的复发并无明显影响。
Sharawat等[39]的一项采用历史对照的前瞻性干预研究，干预组和对照组各53例6～60月龄FS儿童，干预组每两周接受20 mg的预防性铁补充，对照组未补充铁剂，随访1年。两组随访期间分别失访3例和4例，干预组FS的复发率为4/50稍低于对照组的7/49，但差异未达到统计学意义（P= 0.35），提示补充铁剂对FS的复发并无明显预防作用。其研究进一步分析还发现FS的复发频率的下降趋势在复杂性热性惊厥（Complex febrile seizures，CFS）的儿童中更为明显。同时还发现干预组6例中重度IDA患儿中有3例复发，而无中重度IDA的44例患儿仅1例复发（P=0.03），提示中重度IDA是FS复发的独立风险因素。
3 微量元素影响FS发病的机制
关于FS的发病机制至今尚未完全阐明，但大多数学者认为可能与感染、发热、遗传、环境及微量元素等相关因素有关[40]。婴幼儿正处在旺盛的生长发育阶段，中枢神经系统发育还不完善、大脑神经细胞膜通透性较高，膜电位不稳定。当体温升高时，神经兴奋性增高易于出现惊厥。另外婴幼儿的机体抵抗力差，容易发生感染，增加发热机会，也是该年龄阶段FS高发的原因之一。
铁是人体的必需微量元素 ，对中枢神经功能有着较大影响。铁元素含量的降低对人体脑细胞能量的供给有不良影响[41]。铁元素在少突神经胶质细胞中与髓鞘代谢紧密相关 ，铁元素的缺少可提高转铁蛋白水平，导致髓鞘化不良，兴奋易泛化而造成患儿出现惊厥[11]。在惊厥时导致大脑神经元异常放电的神经递质受到铁依赖性酶的影响，在铁缺乏时，皮质细胞突触密度降低，相关的铁依赖性酶如单胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）、醛氧化酶（Aldehyde oxidase，AO）的活性也随之降低，导致神经递质合成减少，同时还可影响大脑有氧代谢和电子传递，从而引发FS。此外，当婴幼儿摄入铁含量较少时，容易出现缺铁性贫血，减少脑的血氧供给和能量产生， 也可诱导患儿出现FS[41]。
锌元素在大脑中的含量最高 ，但分布并不均匀。大脑皮层、海马及杏仁核中的锌含量较高，而海马是影响人体学习记忆的重要区域[42]。锌是体内200多种酶的辅基，锌离子缺乏，可能影响神经递质的形成、传导及代谢，导致或加重神经系统的兴奋抑制不平衡，从而出现惊厥发作；锌离子还能与细胞膜磷脂磷酸根共价结合，产生稳定的化合物，从而维持神经细胞结构的稳定性，提高神经元膜结构的抗氧化能力[43]。正常的锌离子含量可保障神经系统处于适当的兴奋状态，而锌离子下降则有可能降低儿童大脑的热稳定性，体温骤升时更易发生FS[21]。研究发现，锌缺乏与FS之间存在相关性，伴有锌缺乏的上呼吸道感染患儿易发生FS，而且锌缺乏的程度可影响FS的临床表现形式，复杂性FS相比单纯性FS锌含量要更低[20]。
铜参与了机体多种生化反应，是体内多种酶的重要辅基，铜元素在脑内的含量仅为锌的1/5左右，但对于人体的神经系统同样具有重要作用[24,25]。神经髓鞘磷脂合成需有含铜的细胞色素氧化酶作用；与神经递质儿茶酚胺代谢有关的多巴胺β-羟化酶及单胺氧化酶均为含铜酶，但正常情况下体内的含铜量非常稳定，与FS的发生关系不大[23] 。
铅是危害人体健康的有毒重金属之一，它具有多系统毒性，其神经毒性尤为突出。理想的血铅浓度应为零，但因环境等各种因素的影响，绝大多数人体内都含有一定量的铅，当体内铅含量超过一定水平时，则有可能危害人体健康。处于发育期的儿童对铅的毒性更加敏感。以往研究认为当血铅水平高于10 ug/dL时，可能影响儿童的发育。然而根据Evens等[44]的研究表明，血铅水平在低于10 ug/dL就可能已经影响儿童的智能发育，血铅水平的低幅增加，即使在浓度低于5 ug/dL，也会引起儿童阅读及数学等方面的认知水平显著下降。有研究认为FS患儿中，确实存在高血铅现象，在复杂性热性惊厥患儿中尤其明显[45]，但更多研究表明，血铅水平与FS的发生并无显著相关性[18，35]，因此血铅与FS的相关性仍有待进一步探讨。
硒对脑细胞具有抗氧化作用，以硒蛋白的形式存在体内，减轻活性氧的细胞毒性作用[46-47]。硒蛋白是重要的抗氧化酶，能够维持机体的免疫系统功能。有研究表明癫痫发作和应激反应可能导致自由基产生和氧化损伤[48]。因此，硒的缺乏可能导致或增加FS的发作。El-Masry等[49]研究表明硒含量降低可能是FS的发病机制之一。
锰是人体必须的微量元素之一，缺乏及过量均会出现智力及行为的障碍，锰缺乏主要表现为皮炎、软骨发育障碍并可导致脑细胞DNA、RNA聚合酶合成障碍，从而影响了脑细胞增殖；锰过量则可抑制了脑细胞线粒体内氧化磷酸化及三羧酸循环，使神经递质转运障碍及突触传导受阻，并且破坏与其它微量元素（铜、铁等）间的平衡，从而影响脑功能导致FS的发作或复发[49-50]。
镉是人体的有害微量元素，它在人体内的理想含量也应为零，体内的镉都是通过饮食、吸烟及工业接触等途径经呼吸道及消化道吸收的。镉吸收入血液后，50%～90% 存在于红细胞中，部分与血红蛋白结合，部分与金属硫蛋白结合。镉随着年龄的增长而增加，且男孩铅、镉水平明显高于女孩，可能与男孩比较调皮有关[51]。镉进入人体后，分布在各个器官，有1/3～1/2蓄积在肝脏和肾脏，铅、镉对儿童神经行为和认知能力损伤具有协同作用[52]。但目前FS与镉相关性尚不清楚，国内外也无相关报道。
4 小结与展望
综上所述，微量元素与FS关系密切，可能参与或促使FS的发生，但是其作用机制尚不明确。国内外的研究大多以铁、锌、铜为主，铅、硒、锰、镉的研究极少，不仅研究有限而且大多数研究样本量偏小。部分微量元素与FS的关系研究结果并不一致，且大多数研究仅针对某一元素进行研究，存在一定的局限性，也可能存在地域差异性。由于微量元素可以作为FS的一种可干预或治疗的因素，预期对微量元素与FS关联的进一步研究，阐明其在FS的作用机制和预防作用等，将有助于减少FS的发病和FS的预防，提高FS患儿的生活质量，减轻患儿及家长的心理负担等有着重要意义和广泛临床应用前景。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
儿童热性惊厥（Febrile seizure，FS）是指发生于婴幼儿期及学龄前期由发热所诱发的惊厥发作，同时既往没有无热惊厥史并排除中枢神经系统感染性疾病，是儿童常见的急症之一，严重影响儿童的身心健康[1-3]。FS 的患病率各国报道有所不同，欧洲国家的患病率为 2%～5%、日本高达6%～9%、我国则为4.4%左右[4，5]。FS约占儿童惊厥的30%，大部分FS预后较好，但约有1/3的患儿易出现反复发作，并有少数可能导致神经系统发育障碍或发展为癫痫 [6]。
微量元素是指人体含量少于体重万分之一的元素，分为必需微量元素和非必需微量元素，必需微量元素是维持机体健康不可或缺的，如铁、铜、锌、钴、铬、锰、硒等，以上诸元素在体内不能产生与合成，需由食物提供。尽管体内含量较低，但必需微量元素参与激素、酶及维生素等的合成，构成人体组织、调节机体生理反应及能量代谢等[7]，广泛存在于健康机体的所有组织之中，在组织中的浓度相当恒定，也是维持组织结构和正常生理功能的重要前提。尤其是学龄前儿童，正处生长发育的高峰阶段，更容易出现微量元素的相对不足，该年龄段也是儿童FS的高发期，因此两者间是否存在某种关联引起相关学者的广泛兴趣。已有研究发现5岁以下儿童部分微量元素异常可能是FS的高危因素[8]，且补充某些微量元素如锌后可降低FS的发病，但不能降低其复发[9]。本文将儿童FS与微量元素间的关系综述如下。
1 FS儿童血清微量元素水平研究
尽管儿童FS与微量元素的关系很早就引起临床医生的关注，但相关研究仍然较少，目前研究主要集中在铁、锌、铜，少量研究为铅、硒及锰，镉几乎未见文章报道。
1.1 FS儿童铁水平
Pisacane等[10]最早对156例6～24 月龄的FS患儿评估贫血发生率，发现FS住院患儿存在贫血的比例为30%显著高于同期住院的非FS对照患儿的14%（OR=2.6）和社区对照组的12%（OR=3.3），首次提出贫血是FS的危险因素。相反， Kobrinsky等[11]对急诊室的26例FS病例与25例非FS病例对照，发现Hb小于110 g/L （1/26 vs. 6/25，P<0.03），提示铁缺乏可提高惊厥阈值，对FS的发生具有保护作用。此后的研究主要集中于血清铁与首次FS发作（First febrile seizure，FFS）的关联。如Vaswani等[12]对50例6月龄～6岁的FFS病例血清铁水平研究发现，病例组为（31.9±31.0） μg/L显著低于无惊厥的发热对照组的（53.9±56.5） μg/L（P=0.003），也提示缺铁为FS的危险因素。Jang等[13]的前瞻性病例对照研究发现，FS组铁蛋白<30 ng/mL的比例为49.2%，显著高于对照组的16.9%［OR=6.18，95%CI （2.32，16.42），P<0.001］。提示出现贫血前的铁缺乏可能增加FS的发生风险。Kwak等[14]对17项的系统综述和Meta分析，FS组2416 例，对照组为2387例， 结果显示缺铁性贫血（Iron deficiency anemia，IDA）与FS明显相关［OR=1.98，95%CI （1.26，3.13），P=0.003］，提示IDA增加了儿童FS的发生风险。Sulviani等[15]的另一项Meta分析，包括3856例患儿的20个病例对照研究，结果提示IDA、低平均红细胞体积（Mean corPsular volume，MCV）、低血清铁（Serum iron，SI）、低铁蛋白（ferritin）和总铁结合力（Total iron binding capacity，TIBC）均是FS的危险因素。国内有研究对30例FS患儿检测SI为（6.86±0.57） mmol/L，显著低于对照组的（9.64±2.33） mmol/L（P=0.00），FS儿童相比正常健康儿童的SI要低约30%，提示SI水平是FS发生的独立危险因素[16]。还有研究对47例FS患儿进行检测，SI为（4.89±3.24）mmol/L显著低于健康对照组的（9.18±4.18）mmol/L（P=0.00），差异具有统计学意义[17]。
1.2 FS儿童锌水平
早在1996年，Burhanoğlu等[18]对FS儿童的锌水平做了初步研究，发现19例FS儿童的平均血清和脑脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）锌水平明显低于10例正常儿童［血清Zn：（0.66±0.03） mg/L vs. （1.05±0.09） mg/L， P<0.05；CSF Zn：（22.96±1.62） μg/L vs. （39.85±2.81） μg/L， P<0.05］，因此认为锌缺乏可能在FS发病机制中起到一定作用。Salehiomran等[19]对50例FS儿童与50例非FS儿童的血清锌比较［（0.585±0.166） mg/L vs. （0.704±0.179） mg/L，P=0.001）］，其结果与Burhanoğlu等的研究结果相似。近期Hosseini等[20]的一项前瞻性的病例对照研究也得到了相近的结果，41例FS儿童和41例发热的非FS儿童的血清锌比较，FS组血清锌为（70.41±20.46） μg/dL显著低于非FS组的（92.73±17.62）（P=0.001）。Çığrı等[21]的另一项前瞻性的单中心研究， 以61例发热的非FS儿童为对照，发现61例FS儿童血清锌的中位数为67.6（62.15～72.35）μg/dL ，非FS组为80.2 （73.70～94.05）μg/dL，差异有统计学意义（P <0.001）。国内有研究对17项锌水平研究进行了Meta分析，其中血清锌研究16项，CSF锌研究5项，其中有4项研究既有血清又有CSF锌水平研究，共计2144例观察对象，Meta分析结果显示FS组血清锌水平不仅低于正常对照组［SMD=−1.21，95%CI（−1.9，−0.52），P=0.000 6］、也低于发热非FS组［SMD=−1.32，95%CI（−1.32，−0.49），P=0.002］、更低于非FS惊厥组［SMD=−1.66，95%CI（−2.93，−0.40），P=0.01］；但FS组与非FS惊厥组患儿脑脊液锌水平相比较无明显差异［SMD=−1.95，95%CI（−4.87，0.97），P=0.19］[22]。研究显示，FS组血清锌为（46.81±6.59）μg/dL显著低于健康对照组的（64.54±11.05）μg/dL（P=0.000）[16]。然而Kannachamkandy等[23]对35例FS患儿和35例非FS患儿的病例对照研究则显示，血清锌的中位数在FS组虽然低于非FS组［11.17（6.27～29.99）vs.16.91（10.56～22.32）］，但差异并无统计学意义（P=0.626），可能与小样本例数过小有关。总而言之，FS患儿血清锌水平低于正常健康儿童、发热非FS儿童和非FS惊厥儿童，提示血清锌水平降低可能是FS发作的危险因素。
1.3 FS儿童铜水平
Amene等[24]的一项Meta分析显示99例FS患儿的血清铜水平高于92例非FS儿童［SMD=0.298，95%CI（0.008，0.587），P=0.044］，提示血清铜水平升高可能与FS的发生具有一定相关性。Kannachamkandy等[23]的病例对照研究也得出了相似的结果，FS组血清铜的中位数为25.43（20.41～33.76）显著高于非FS组的10.72（15.06～21.96）（与非FS组）。进一步分析还发现，血清铜水平越高，FS风险越高［OR=22.67，95%CI（2.73，495.98），P<0.0001］。Prasad等 [25]和Salah等 [26]的研究结果也支持上述观点。然而Mahyar等[27]对30例FS儿童与30例非FS儿童进行病例对照研究，FS组血清铜为（142.20±30.40）虽高于（129.43±18.97）μg/dL，但差异并无明显统计学意义（P=0.055）。Aly等 [28]的研究也支持Mahyar的结论。国内有研究对32例FS儿童组与57名健康儿童对照的前瞻性研究，FS组血清铜为（18.97±4.39）mmol/L与对照组的（20.69±3.98）mmol/L，差异也无统计学意义（P >0.05）[29]。还有研究将FS病例扩大到105例，并与169名健康儿童为对照，FS组血清铜为（17.03±3.40）mmol/L低于对照组（20.32±3.73）mmol/L，差异也无统计学意义（P=0.076） [30]。还有研究也表明铜元素的含量与FS无明显相关[17]。
1.4 FS儿童硒水平
Mahyar等[31]对30例FS患儿和30名健康儿童测定血清硒水平，结果显示FS组为（44.4±10.9）显著低于（63±9.78）μg/dL（P < 0.001）。Amiri等 [32]对30例FS患儿和30名健康儿童的一项研究显示，FS组血清硒为（44.92±10.93）μg/dL显著低于对照组的（62.98±9.80）μg/dL（P <0.05）。Bakhtiari等 [33]对150例伴或不伴有惊厥的发热儿童的一项横断面研究，最终纳入病例60例， FS与非FS发热患儿各30例，两组血清硒水平分别为（87.34 ±8.23） vs. （89.63± 9.83） µg/L，差异无统计学意义（P=0.33）；进一步按年龄分层分析，则发现1岁以上FS儿童血清硒为（87.96 ± 8.42）µg/L低于对照组的（93.17 ± 8.66）µg/L（P = 0.04），而1岁以下两组的血清硒分别为（83.32±6.2）vs.（82.55 ±8.32）µg/L，并无显著差异（P=0.33）。国内有研究分析了FS和健康对照儿童各40例，FS血清硒为（66.39±15.05）ug/L也对于对照组的（71.52±17.51）ug/L，差异无明显统计学意义（P =0.402），但未进一步进行分层分析[34]。
1.5 FS儿童铅、锰水平
国内有研究以30例健康儿童为对照，检测32例FS儿童的血清铅为（0.278±0.141）mmol/L显著高于对照组的（0.152±0.120）mmol/L（P<0.001）[35]。还有研究对FS和健康对照各30例血清铅水平研究， FS组血清铅为（26.71±3.86）mmol/L与健康对照组的（26.73±11.45）mmol/L，并无显著差异（P =0.993）。目前血清铅与FS的关系研究尚少，而且有限的研究样本量太小，还需要有更多更大样本量，尤其是大样本的多中心研究进一步验证[18]。
有研究对FS、上呼吸道感染和健康儿童各40例进行血清锰水平研究，三组儿童血清锰的中位数分别为0.68（0.29～0.97） ug/L、0.36（0.15～0.65） ug/L和0.25（0.15～0.34） ug/L，经Kruskal-Wallis秩和检验组间存在显著差异（H=8.429，P<0.05）[34]。还有研究等对15例FS患儿和38例健康儿童对照，发现FS血清锰水平为（0.99±0.40）μmol/L虽也高于对照组的（0.70±0.30）μmol/L，但差异尚无统计学意义（P>0.05）[36]。因此，血清锰与FS的相关性仍有待进一步探讨。
2 补充微量元素对FS的影响
目前微量元素干预的研究较小，目前研究主要集中于补充锌和铁。Fallah等 [37]对18～60月龄锌水平正常的单纯FS患儿118例，随机分为两组，分别连续6个月接受2 mg/（kg·d）硫酸锌和安慰剂，随访1年观察FS复发情况。结果显示补充硫酸锌组FS复发为11例（22%）低于安慰剂的19例（38%）（P < 0.03）。FS复发患儿干预前平均血清锌水平为（72.43±14.58 ） mg/dL低于未复发患儿的（96.33±12.69） mg/dL（P = 0.04）。补充锌剂组有8例（16%）的患儿出现胃肠道副作用（呕吐5例、烧心2例、腹痛1例），对照组仅2例（4%）患儿出现呕吐，但两组不良事件的差异并无统计学意义（P =0.1）。因此认为补锌对预防儿童FS复发是安全有效的。但Kumar等 [38]对包括4项临床试验共计350例患儿为期一年的随访的Meta分析则显示，补充锌剂组FS复发的几率与安慰剂复发的［OR=0.70，95%CI （0.41，1.18），I2=0%］，提示补充锌剂与否对FS的复发并无明显影响。
Sharawat等[39]的一项采用历史对照的前瞻性干预研究，干预组和对照组各53例6～60月龄FS儿童，干预组每两周接受20 mg的预防性铁补充，对照组未补充铁剂，随访1年。两组随访期间分别失访3例和4例，干预组FS的复发率为4/50稍低于对照组的7/49，但差异未达到统计学意义（P= 0.35），提示补充铁剂对FS的复发并无明显预防作用。其研究进一步分析还发现FS的复发频率的下降趋势在复杂性热性惊厥（Complex febrile seizures，CFS）的儿童中更为明显。同时还发现干预组6例中重度IDA患儿中有3例复发，而无中重度IDA的44例患儿仅1例复发（P=0.03），提示中重度IDA是FS复发的独立风险因素。
3 微量元素影响FS发病的机制
关于FS的发病机制至今尚未完全阐明，但大多数学者认为可能与感染、发热、遗传、环境及微量元素等相关因素有关[40]。婴幼儿正处在旺盛的生长发育阶段，中枢神经系统发育还不完善、大脑神经细胞膜通透性较高，膜电位不稳定。当体温升高时，神经兴奋性增高易于出现惊厥。另外婴幼儿的机体抵抗力差，容易发生感染，增加发热机会，也是该年龄阶段FS高发的原因之一。
铁是人体的必需微量元素 ，对中枢神经功能有着较大影响。铁元素含量的降低对人体脑细胞能量的供给有不良影响[41]。铁元素在少突神经胶质细胞中与髓鞘代谢紧密相关 ，铁元素的缺少可提高转铁蛋白水平，导致髓鞘化不良，兴奋易泛化而造成患儿出现惊厥[11]。在惊厥时导致大脑神经元异常放电的神经递质受到铁依赖性酶的影响，在铁缺乏时，皮质细胞突触密度降低，相关的铁依赖性酶如单胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）、醛氧化酶（Aldehyde oxidase，AO）的活性也随之降低，导致神经递质合成减少，同时还可影响大脑有氧代谢和电子传递，从而引发FS。此外，当婴幼儿摄入铁含量较少时，容易出现缺铁性贫血，减少脑的血氧供给和能量产生， 也可诱导患儿出现FS[41]。
锌元素在大脑中的含量最高 ，但分布并不均匀。大脑皮层、海马及杏仁核中的锌含量较高，而海马是影响人体学习记忆的重要区域[42]。锌是体内200多种酶的辅基，锌离子缺乏，可能影响神经递质的形成、传导及代谢，导致或加重神经系统的兴奋抑制不平衡，从而出现惊厥发作；锌离子还能与细胞膜磷脂磷酸根共价结合，产生稳定的化合物，从而维持神经细胞结构的稳定性，提高神经元膜结构的抗氧化能力[43]。正常的锌离子含量可保障神经系统处于适当的兴奋状态，而锌离子下降则有可能降低儿童大脑的热稳定性，体温骤升时更易发生FS[21]。研究发现，锌缺乏与FS之间存在相关性，伴有锌缺乏的上呼吸道感染患儿易发生FS，而且锌缺乏的程度可影响FS的临床表现形式，复杂性FS相比单纯性FS锌含量要更低[20]。
铜参与了机体多种生化反应，是体内多种酶的重要辅基，铜元素在脑内的含量仅为锌的1/5左右，但对于人体的神经系统同样具有重要作用[24,25]。神经髓鞘磷脂合成需有含铜的细胞色素氧化酶作用；与神经递质儿茶酚胺代谢有关的多巴胺β-羟化酶及单胺氧化酶均为含铜酶，但正常情况下体内的含铜量非常稳定，与FS的发生关系不大[23] 。
铅是危害人体健康的有毒重金属之一，它具有多系统毒性，其神经毒性尤为突出。理想的血铅浓度应为零，但因环境等各种因素的影响，绝大多数人体内都含有一定量的铅，当体内铅含量超过一定水平时，则有可能危害人体健康。处于发育期的儿童对铅的毒性更加敏感。以往研究认为当血铅水平高于10 ug/dL时，可能影响儿童的发育。然而根据Evens等[44]的研究表明，血铅水平在低于10 ug/dL就可能已经影响儿童的智能发育，血铅水平的低幅增加，即使在浓度低于5 ug/dL，也会引起儿童阅读及数学等方面的认知水平显著下降。有研究认为FS患儿中，确实存在高血铅现象，在复杂性热性惊厥患儿中尤其明显[45]，但更多研究表明，血铅水平与FS的发生并无显著相关性[18，35]，因此血铅与FS的相关性仍有待进一步探讨。
硒对脑细胞具有抗氧化作用，以硒蛋白的形式存在体内，减轻活性氧的细胞毒性作用[46-47]。硒蛋白是重要的抗氧化酶，能够维持机体的免疫系统功能。有研究表明癫痫发作和应激反应可能导致自由基产生和氧化损伤[48]。因此，硒的缺乏可能导致或增加FS的发作。El-Masry等[49]研究表明硒含量降低可能是FS的发病机制之一。
锰是人体必须的微量元素之一，缺乏及过量均会出现智力及行为的障碍，锰缺乏主要表现为皮炎、软骨发育障碍并可导致脑细胞DNA、RNA聚合酶合成障碍，从而影响了脑细胞增殖；锰过量则可抑制了脑细胞线粒体内氧化磷酸化及三羧酸循环，使神经递质转运障碍及突触传导受阻，并且破坏与其它微量元素（铜、铁等）间的平衡，从而影响脑功能导致FS的发作或复发[49-50]。
镉是人体的有害微量元素，它在人体内的理想含量也应为零，体内的镉都是通过饮食、吸烟及工业接触等途径经呼吸道及消化道吸收的。镉吸收入血液后，50%～90% 存在于红细胞中，部分与血红蛋白结合，部分与金属硫蛋白结合。镉随着年龄的增长而增加，且男孩铅、镉水平明显高于女孩，可能与男孩比较调皮有关[51]。镉进入人体后，分布在各个器官，有1/3～1/2蓄积在肝脏和肾脏，铅、镉对儿童神经行为和认知能力损伤具有协同作用[52]。但目前FS与镉相关性尚不清楚，国内外也无相关报道。
4 小结与展望
综上所述，微量元素与FS关系密切，可能参与或促使FS的发生，但是其作用机制尚不明确。国内外的研究大多以铁、锌、铜为主，铅、硒、锰、镉的研究极少，不仅研究有限而且大多数研究样本量偏小。部分微量元素与FS的关系研究结果并不一致，且大多数研究仅针对某一元素进行研究，存在一定的局限性，也可能存在地域差异性。由于微量元素可以作为FS的一种可干预或治疗的因素，预期对微量元素与FS关联的进一步研究，阐明其在FS的作用机制和预防作用等，将有助于减少FS的发病和FS的预防，提高FS患儿的生活质量，减轻患儿及家长的心理负担等有着重要意义和广泛临床应用前景。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。