人类染色体16p11.2区域位于16号染色体的近端短臂上，16p11.2微缺失和微重复与孤独症、智力障碍、发育障碍、癫痫、精神分裂症和肥胖等密切相关^[1]。16p11.2微缺失的发生率为0.028%～0.043%，16p11.2微重复的发生率为0.035%～0.053%^[2]。对国内16p11.2微缺失综合征进行文献回顾，共16篇关于16p11.2微缺失的病例报道^[3-18]，其中6篇针对产前诊断^{[3，5，7，10，11，18]}，10篇关于产后的病例分析^{[4，6，8，9，12-17]}，4篇针对癫痫表型分析^{[6，8，9，16]}，1篇关于疑似16p11.2微缺失所致糖尿病^[14]，1篇关于发作性运动障碍^[12]，未发现16p11.2末端微缺失综合征病例报道。现报道通过基因检查确诊的一例以癫痫为主要表型的16p11.2末端微缺失综合征，以期为相关疾病临床诊治提供一定参考。

病例资料　患儿　男，2岁8月龄。因“反复发作性抽搐1年7个月多次有热或无热抽搐”就诊江门市妇幼保健院癫痫专科。1岁1月龄出现发热，最高体温39.5℃，予布洛芬混悬液口服10 min后仍发热明显并出现抽搐发作，表现为四肢强直屈曲1 min左右，伴双目上视、口唇发绀、流涎，后出现肢体节律性抽搐数十秒后停止，发作后患儿精神疲倦，闭目，呼之可应，数分钟后如发作前状态，2岁前共有5次发热抽搐史，表现基本同前；2岁3月龄时，出现无热抽搐发作3次，表现为右下肢抖动，眨眼，神志清醒，可以对答，后演变为意识不清，肢体强直及抖动，持续约2～3 min后自行缓解，无发热，无呕吐、腹泻，无咳嗽、流涕。家长拒绝抗癫痫治疗，定期门诊复诊，发育与同龄儿相似。第1胎第1产，胎龄37周，剖宫产，无窒息史，出生体重2.4 kg，身长49 cm。神经精神发育：3月龄抬头，3月龄会笑，6月龄会坐，6月龄出牙，10月龄会站，12月龄会走、会说话。否认家族抽搐及神经系统疾病史，否认反复肺炎或感染病史。查体：脉搏：112次/min，呼吸：26次/min，血压：92/54 mmHg，身高：94.5 cm，体重：13 kg，头围：45 cm。无特殊面容，肢体活动正常，皮肤未见牛奶咖啡斑，颅神经查体未见异常。心肺腹查体未见明显异常。辅助检查：血气分析、生化、血常规、血清镁离子、肝功四项、肾功四项、心功能四项、粪便常规、尿常规、心电图、头颅核磁共振成像：未见异常（图1）。12 h脑电图：左侧中央区多量棘慢波发放，可波及前、中颞区（图2）。0～6岁儿童心理行为测试：总发育商88.7，粗大运动发育商93.4，精细运动发育商88.7，适应能力发育商84，语言能力发育商79.4，社交能力发育商98.1。家系全外显子检查：chr16:28823260-29038839（gh38），16p11.2区域0.22Mb新生致病性缺失，与16p11.2末端微缺失综合征相关，家长拒绝进一步进行染色体微阵列（CMA）验证。患儿CNV片段详见图3。

图1 颅脑磁共振成像

T1加权像示结构未见异常，脑髓鞘化正常

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图2 视频脑电图

左侧中央区多量棘慢波发放，可波及前颞及中颞区

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图3 患者CNV片段（chr16:28823260-29038839）

在UCSC映射情况，涉及9个蛋白编码基因，4基因与OMIM疾病表型相关，覆盖了16p11.2 （distal，BP2-BP3）94.66%的区域

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讨论　根据orphan数据库的总结，16p11.2区域的CNV变异包含5个相关微缺失/微重复综合征，16p11.2-12.2微缺失综合征（ORPHA ID 261211）、16p11.2-12.2微重复综合征（ORPHA ID 261204）、16p11.2末端微缺失综合征（ORPHA ID 261222）、16p11.2近端微缺失综合征（ORPHA ID 261197）、16p11.2近端微重复综合征（ORPHA ID 370079）。患儿CNV片段中区域和基因情况详见表1。16p11.2微缺失综合征包括典型16p11.2微缺失综合征（BP4-BP5区域）及非典型16p11.2微缺失综合征（BP2-BP3区域）两大类（图4）^[19]。典型组约为600 kb大小缺失，包含29个基因，非典型组可分为2a型和2b型，与典型组不重叠且更靠近16p11.2末端，这个区域也称为16p11.2末端区域。第3组为大片段缺失，包含前面两组所有遗传物质。

表1 患者CNV片段中区域和基因情况

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图4 16p11.2微缺失综合分型示意图^[19]

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16p11.2末端微缺失综合征（distal 16p11.2 microdeletion syndrome，MIM 613444）是一种罕见的染色体异常综合征，与染色体16p11.2上220 kb区域的缺失相关，该区间包含9个基因：ATXN2L（MIM：607931）、TUFM（MIM：602389）、SH2B1（MIM：608937）、ATP2A1（MIM： 108730）、RABEP2（MIM：611869）、CD19（MIM：107265）、NFATC2IP（MIM：614525）、SPNS1（MIM：612583）和LAT（MIM：602354）。其中，SH2B1编码参与瘦素和胰岛素信号传导，在全基因组关联研究中发现SH2B1基因缺失与肥胖、发育迟缓及代谢相关疾病有关^[20]。Genesio等^[21]在一例关于先天性膈疝（CDH）和远端16p11.2微缺失的产前病例提示，ATP2A1可能是一种参与膈肌发育的基因。LAT过表达引起脑增殖细胞减少和小头畸形，LAT基因敲除小鼠出现脑体积变化，LAT除了在T细胞发育起作用外，还是16p11.2（BP2-BP3）片段相关神经发育表型的主要贡献因子^[22]。CD19基因突变与先天性免疫缺陷相关。Tabet总结^[23]了11例重叠16p11.2末端微缺失病例，这些病例的表型高度可变，包括发育迟缓（n=5）、学习困难（n=1）、行为问题［如ASD（n=2）和ADHD（n=1）］、异常面部特征（n=6）、肥胖（n=4）、糖尿病（n=2）、癫痫发作（n=1）、先天性肾脏和尿路畸形（n=2）和先天性巨结肠病（n=2）。本患儿神经行为发育正常，是否随着年龄增长会出现学习困难或异常行为问题，仍需进一步随访。

文献报道16p11.2染色体携带者中21.8%～26.8%有癫痫表，癫痫的发生与PRRT2基因的单倍剂量不足有关，并且16p11.2微缺失造成的癫痫较单纯PRRT2基因突变的癫痫表型严重^[8]。国内学者总结了11例16p11.2微缺失相关癫痫情况，11例患儿均以抽搐为首发症状，均为婴幼儿期起病，发作类型均为局灶性发作，11例都涉及PRRT2基因缺失，常用的抗癫痫发作药物为奥卡西平或丙戊酸钠，癫痫症状控制良好，未见难性癫痫病例^[8]。关于16p11.2远端微缺失是否会引起癫痫发作，目前相关病例较少^[23]。本患儿主要表现为左侧Rolandic区放电，临床症状是右侧肢体乏力后，出现头晕感及全面性发作，符合左侧中央区起源的局灶性癫痫发作，演变为全面性强直阵挛发作。发作形式与典型的16p11.2微缺失综合征相似^[8，9]。本患儿CNV片段不包括PRTT2基因，也未见明显运动障碍表现，心理行为测试表明患儿无发育障碍表现，片段中引起癫痫的基因暂不清楚，16p11.2末端区域是否存在癫痫相关基因或结构仍需更多病例证明^[23]。

总之，16p11.2末端微缺失综合征是一个非常罕见的疾病，基因型与表型的关系仍需进一步总结。

利益冲突声明　所有作者无利益冲突。

人类染色体16p11.2区域位于16号染色体的近端短臂上，16p11.2微缺失和微重复与孤独症、智力障碍、发育障碍、癫痫、精神分裂症和肥胖等密切相关^[1]。16p11.2微缺失的发生率为0.028%～0.043%，16p11.2微重复的发生率为0.035%～0.053%^[2]。对国内16p11.2微缺失综合征进行文献回顾，共16篇关于16p11.2微缺失的病例报道^[3-18]，其中6篇针对产前诊断^{[3，5，7，10，11，18]}，10篇关于产后的病例分析^{[4，6，8，9，12-17]}，4篇针对癫痫表型分析^{[6，8，9，16]}，1篇关于疑似16p11.2微缺失所致糖尿病^[14]，1篇关于发作性运动障碍^[12]，未发现16p11.2末端微缺失综合征病例报道。现报道通过基因检查确诊的一例以癫痫为主要表型的16p11.2末端微缺失综合征，以期为相关疾病临床诊治提供一定参考。

病例资料　患儿　男，2岁8月龄。因“反复发作性抽搐1年7个月多次有热或无热抽搐”就诊江门市妇幼保健院癫痫专科。1岁1月龄出现发热，最高体温39.5℃，予布洛芬混悬液口服10 min后仍发热明显并出现抽搐发作，表现为四肢强直屈曲1 min左右，伴双目上视、口唇发绀、流涎，后出现肢体节律性抽搐数十秒后停止，发作后患儿精神疲倦，闭目，呼之可应，数分钟后如发作前状态，2岁前共有5次发热抽搐史，表现基本同前；2岁3月龄时，出现无热抽搐发作3次，表现为右下肢抖动，眨眼，神志清醒，可以对答，后演变为意识不清，肢体强直及抖动，持续约2～3 min后自行缓解，无发热，无呕吐、腹泻，无咳嗽、流涕。家长拒绝抗癫痫治疗，定期门诊复诊，发育与同龄儿相似。第1胎第1产，胎龄37周，剖宫产，无窒息史，出生体重2.4 kg，身长49 cm。神经精神发育：3月龄抬头，3月龄会笑，6月龄会坐，6月龄出牙，10月龄会站，12月龄会走、会说话。否认家族抽搐及神经系统疾病史，否认反复肺炎或感染病史。查体：脉搏：112次/min，呼吸：26次/min，血压：92/54 mmHg，身高：94.5 cm，体重：13 kg，头围：45 cm。无特殊面容，肢体活动正常，皮肤未见牛奶咖啡斑，颅神经查体未见异常。心肺腹查体未见明显异常。辅助检查：血气分析、生化、血常规、血清镁离子、肝功四项、肾功四项、心功能四项、粪便常规、尿常规、心电图、头颅核磁共振成像：未见异常（图1）。12 h脑电图：左侧中央区多量棘慢波发放，可波及前、中颞区（图2）。0～6岁儿童心理行为测试：总发育商88.7，粗大运动发育商93.4，精细运动发育商88.7，适应能力发育商84，语言能力发育商79.4，社交能力发育商98.1。家系全外显子检查：chr16:28823260-29038839（gh38），16p11.2区域0.22Mb新生致病性缺失，与16p11.2末端微缺失综合征相关，家长拒绝进一步进行染色体微阵列（CMA）验证。患儿CNV片段详见图3。

图1 颅脑磁共振成像

T1加权像示结构未见异常，脑髓鞘化正常

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图2 视频脑电图

左侧中央区多量棘慢波发放，可波及前颞及中颞区

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图3 患者CNV片段（chr16:28823260-29038839）

在UCSC映射情况，涉及9个蛋白编码基因，4基因与OMIM疾病表型相关，覆盖了16p11.2 （distal，BP2-BP3）94.66%的区域

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讨论　根据orphan数据库的总结，16p11.2区域的CNV变异包含5个相关微缺失/微重复综合征，16p11.2-12.2微缺失综合征（ORPHA ID 261211）、16p11.2-12.2微重复综合征（ORPHA ID 261204）、16p11.2末端微缺失综合征（ORPHA ID 261222）、16p11.2近端微缺失综合征（ORPHA ID 261197）、16p11.2近端微重复综合征（ORPHA ID 370079）。患儿CNV片段中区域和基因情况详见表1。16p11.2微缺失综合征包括典型16p11.2微缺失综合征（BP4-BP5区域）及非典型16p11.2微缺失综合征（BP2-BP3区域）两大类（图4）^[19]。典型组约为600 kb大小缺失，包含29个基因，非典型组可分为2a型和2b型，与典型组不重叠且更靠近16p11.2末端，这个区域也称为16p11.2末端区域。第3组为大片段缺失，包含前面两组所有遗传物质。

表1 患者CNV片段中区域和基因情况

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图4 16p11.2微缺失综合分型示意图^[19]

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16p11.2末端微缺失综合征（distal 16p11.2 microdeletion syndrome，MIM 613444）是一种罕见的染色体异常综合征，与染色体16p11.2上220 kb区域的缺失相关，该区间包含9个基因：ATXN2L（MIM：607931）、TUFM（MIM：602389）、SH2B1（MIM：608937）、ATP2A1（MIM： 108730）、RABEP2（MIM：611869）、CD19（MIM：107265）、NFATC2IP（MIM：614525）、SPNS1（MIM：612583）和LAT（MIM：602354）。其中，SH2B1编码参与瘦素和胰岛素信号传导，在全基因组关联研究中发现SH2B1基因缺失与肥胖、发育迟缓及代谢相关疾病有关^[20]。Genesio等^[21]在一例关于先天性膈疝（CDH）和远端16p11.2微缺失的产前病例提示，ATP2A1可能是一种参与膈肌发育的基因。LAT过表达引起脑增殖细胞减少和小头畸形，LAT基因敲除小鼠出现脑体积变化，LAT除了在T细胞发育起作用外，还是16p11.2（BP2-BP3）片段相关神经发育表型的主要贡献因子^[22]。CD19基因突变与先天性免疫缺陷相关。Tabet总结^[23]了11例重叠16p11.2末端微缺失病例，这些病例的表型高度可变，包括发育迟缓（n=5）、学习困难（n=1）、行为问题［如ASD（n=2）和ADHD（n=1）］、异常面部特征（n=6）、肥胖（n=4）、糖尿病（n=2）、癫痫发作（n=1）、先天性肾脏和尿路畸形（n=2）和先天性巨结肠病（n=2）。本患儿神经行为发育正常，是否随着年龄增长会出现学习困难或异常行为问题，仍需进一步随访。

文献报道16p11.2染色体携带者中21.8%～26.8%有癫痫表，癫痫的发生与PRRT2基因的单倍剂量不足有关，并且16p11.2微缺失造成的癫痫较单纯PRRT2基因突变的癫痫表型严重^[8]。国内学者总结了11例16p11.2微缺失相关癫痫情况，11例患儿均以抽搐为首发症状，均为婴幼儿期起病，发作类型均为局灶性发作，11例都涉及PRRT2基因缺失，常用的抗癫痫发作药物为奥卡西平或丙戊酸钠，癫痫症状控制良好，未见难性癫痫病例^[8]。关于16p11.2远端微缺失是否会引起癫痫发作，目前相关病例较少^[23]。本患儿主要表现为左侧Rolandic区放电，临床症状是右侧肢体乏力后，出现头晕感及全面性发作，符合左侧中央区起源的局灶性癫痫发作，演变为全面性强直阵挛发作。发作形式与典型的16p11.2微缺失综合征相似^[8，9]。本患儿CNV片段不包括PRTT2基因，也未见明显运动障碍表现，心理行为测试表明患儿无发育障碍表现，片段中引起癫痫的基因暂不清楚，16p11.2末端区域是否存在癫痫相关基因或结构仍需更多病例证明^[23]。

总之，16p11.2末端微缺失综合征是一个非常罕见的疾病，基因型与表型的关系仍需进一步总结。

利益冲突声明　所有作者无利益冲突。