Kohlschutter-Tonz 综合征（Kohlschutter-Tonz Syndrome，KTS）是一种罕见的常染色体隐性遗传的外胚层发育不良综合征，由 Alfried Kohlschütter 和Otmar Tönz于1974年首次报道。本病主要是由于ROGDI基因突变引起，以癫痫发作、全面发育迟缓、牙釉质发育不良为特征^[1]。本研究通过全外显子组测序明确了1例由ROGDI变异所致KTS的患儿，该基因的变异位点既往国内外均未见报道，这拓展了ROGDI基因的变异谱。该研究获得山东大学附属儿童医院医学伦理委员会审核批准（SDFE-IRB/T-2024053），患儿监护人知情同意。

病例资料　患儿　男，6岁，因“确诊癫痫5年余，惊厥发作1天”入院。患儿5年余前（9月龄）出现发热（39.8℃），伴有惊厥1次，表现为双眼凝视，口周发绀，呼之不应，持续约10 s缓解，院外予抗感染治疗，好转后再次出现无热惊厥共4次，伴四肢抖动，头向一侧偏转，余表现同前。入我院后诊断“癫痫”，予左乙拉西坦控制发作，期间2年未发作，药物减停后间隔20天出现丛集性惊厥发作，再次入院。患儿出生史无异常，近12月龄会竖头，1岁余会坐、会爬，1岁半会走、会叫爸妈，现跑步不稳，能说3～4字词，语言表达欠佳，上幼儿园小班，学习成绩差、不会写字。智力及运动发育均落后于正常同龄儿童。无癫痫家族史。

体格检查：营养良好，发育落后，牙齿色黄，牙体小（图1）。全身未见皮疹及色素沉着。胸部、心脏及腹部查体未见异常。四肢肌力肌张力正常，腱反射正常，病理征、脑膜刺激征阴性。

图1 患儿牙釉质发育不良

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辅助检查：首次入院时脑脊液细胞数、蛋白、糖及氯化物均正常，颅脑磁共振示部分脑液腔隙较宽，脑实质平扫未见异常。脑电图示睡眠状态下，双侧中央、前中颞区中量低-中波幅尖波、棘波及3～4 Hz尖慢、棘慢综合波非同步（发作间期）发放。血尿筛查未见异常。再次入院后血常规、生化、血沉、血浆氨正常，血乳酸：3 mmol/L。复查颅脑磁共振示双侧脑室稍饱满，海马平扫未见异常。脑电图示背景明显慢于同龄标准，发作期可见2次强直阵挛发作；发作间期双侧额极、额、前颞、中线区棘波、尖波、尖形慢波、慢波。韦氏儿童智力量表示言语理解指数为 45，知觉推理指数为 45，总智商为 40（评估年龄6岁）。家系全外显子组测序检测到ROGDI基因存在1个半合子变异：c.433-1G>C，此序列变化导致ROGDI基因第433位-1位点核苷酸G被替换为 C（c.433-1G>C）。该变异为剪接受体突变。根据《美国医学遗传学与基因组学学会 （American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遗传变异分类标准与指南》，该变异评级为可能致病（PVS1+ PM2+PM3）；属于常染色体隐性遗传，一代测序显示该患儿母亲为杂合变异（图2），但无相关临床表型，考虑为隐性携带者，父亲检测到16p13.3区段存在杂合缺失，该片段包含ROGDI基因，致使患儿遗传到父亲该缺失的片段以及母亲的隐性变异，最终出现相应的临床表型。该基因变异相关疾病与此患儿临床表现高度吻合，据此判定该变异是导致患儿患病的致病基因，该患儿最终诊断为KTS。

图2 携带ROGDI基因变异的患儿一代验证图

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治疗经过：入院后予左乙拉西坦静点后序贯口服，并加用拉考沙胺控制发作，逐渐增加至维持剂量，至2024年4月，共随访1个月，患儿未再惊厥发作。

讨论　KTS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以牙釉质发育不全、全面发育落后、癫痫发作三联征为主要特点。大部分患儿生后1月龄即开始出现发育迟缓，1岁内出现癫痫发作，并在病程中出现牙釉质发育不良而诊断。且不同患者的临床表现各异，比如癫痫的起病年龄、发作形式、发作频率、对抗癫痫发作药物的反应以及全面发育迟缓的严重程度，但引起此类现象的原因尚未可知^[1]。Gowda等^[2]的研究也证实了上述观点，所有患者均在1岁内出现癫痫发作以及发育迟缓，牙齿异常主要以成釉不全为主，包括发育不良以及低矿化，这不仅会影响美观，更会引起牙齿功能的改变，出现龋齿以及牙齿敏感性增加。另有部分患儿以牙釉质发育不良起病，病初于口腔科就诊，综合患儿临床表型最终诊断为KTS，这也提醒口腔科医生在接诊时需仔细询问病史，鉴别孤立的牙釉质发育不良、龋齿等疾病，为该病的早期诊断提供依据^[3]。本病例中患儿以癫痫发作、发育落后起病，且在1岁内出现上述临床表现，乳牙萌出时即发现牙釉质发育不良（图1），这也与既往的研究一致。并且基因检测发现了与该临床表型相关的ROGDI基因变异，综合患儿的临床表现以及基因检测结果，最终诊断为KTS。

Tucci等^[4]总结了10例家族的临床表型并通过外显子及sanger测序，在其中的5个家族里发现了该基因的变异，这也证实了ROGDI基因变异可以引起KTS，同时通过分析发现该基因位于16号染色体。Aswath等^[5]以及Jimenez-Armijo等^[6]也证实了这一观点。目前已知ROGDI基因位于16号染色体上，由11个外显子组成，编码一个含有287个氨基酸的蛋白，该蛋白在脑和脊髓中高度表达，其功能尚不明确，但有部分学者认为该蛋白负责突触前的某些信号的转导^[7-9]。Riemann等^[10]的研究中通过免疫荧光发现该基因位于突触中，经过转染培养的海马神经元发现该基因在突触前累积，证明该基因作用于突触前，并发现该基因表达的蛋白与突触前末端的某种蛋白作用一致，将其定位于突触前的末端。由于神经递质的胞吐作用和突触囊泡的再循环是突触成熟时突触前功能的标志，且成釉细胞是通过胞吐作用分泌某种蛋白促进牙釉质的形成。故ROGDI基因变异可以影响突触的形成，还可以调控成釉细胞的胞吐作用，从而出现相关的神经及牙齿表型。本患儿乳牙时即发现牙齿小、色黄等牙釉质发育不良的表现，这也与上述结论一致。因为样本的有限，目前KTS的致病机制尚未完全明确^[7，11]。而治疗方面仅有Meng等^[12]的研究中认为吡仑帕奈降低了癫痫发作频率并且改善运动发育。由于患儿发作形式不典型及目前有限的报道，该病的治疗及预后还没有相关的定论^[2，6，12]。

Meng等^[12]还总结了既往已发表过的44例患儿的基因变异位点：c.531+5G>C、c.507del、c.45+9_ 45+20del、c.46-37_ 46-30del、c.286C>T、c.229_230 del、c.366dupA c.45+9_45+20del、c.531+5G>C c.532-2A>T、c.507del、c.469C>T、c.117+1G>T、c.402C>G、c.201-1G>T、c.255+1G>T、c.46-37_ 46-30del，均为遗传变异。并发现44例患儿均有癫痫发作、发育落后及成釉不全等主要表现，这也与既往的研究一致。本例患儿存在KTS的主要临床表现，且变异位点c.433-1G>C是既往国内外未报告过，这符合本病的诊断，同时拓展了ROGDI基因的变异谱。

综上，本研究确诊了1例由ROGDI基因变异所致的KTS患儿，拓展了ROGDI基因变异的变异谱。该病目前尚无有效的治疗方法，通过患儿典型的临床表现及遗传学检测尽早明确病因，在控制癫痫发作的同时，针对语言及运动落后进行康复治疗，另外在疾病初期容易误诊为牙齿卫生问题，并且一些用于控制癫痫发作的药物，如苯妥英钠，可能会影响牙周组织的健康，导致牙龈增生，从而强调良好的口腔科管理和随访。除此之外，还发现部分患儿共患注意缺陷多动障碍及孤独症等，另有部分患儿出现自残行为、攻击行为，故推测KTS与共患病之间可能存在联系，故在治疗过程中也应针对共患病进行治疗，完善心理疏导。

利益冲突声明　所有作者无利益冲突。

Kohlschutter-Tonz 综合征（Kohlschutter-Tonz Syndrome，KTS）是一种罕见的常染色体隐性遗传的外胚层发育不良综合征，由 Alfried Kohlschütter 和Otmar Tönz于1974年首次报道。本病主要是由于ROGDI基因突变引起，以癫痫发作、全面发育迟缓、牙釉质发育不良为特征^[1]。本研究通过全外显子组测序明确了1例由ROGDI变异所致KTS的患儿，该基因的变异位点既往国内外均未见报道，这拓展了ROGDI基因的变异谱。该研究获得山东大学附属儿童医院医学伦理委员会审核批准（SDFE-IRB/T-2024053），患儿监护人知情同意。

病例资料　患儿　男，6岁，因“确诊癫痫5年余，惊厥发作1天”入院。患儿5年余前（9月龄）出现发热（39.8℃），伴有惊厥1次，表现为双眼凝视，口周发绀，呼之不应，持续约10 s缓解，院外予抗感染治疗，好转后再次出现无热惊厥共4次，伴四肢抖动，头向一侧偏转，余表现同前。入我院后诊断“癫痫”，予左乙拉西坦控制发作，期间2年未发作，药物减停后间隔20天出现丛集性惊厥发作，再次入院。患儿出生史无异常，近12月龄会竖头，1岁余会坐、会爬，1岁半会走、会叫爸妈，现跑步不稳，能说3～4字词，语言表达欠佳，上幼儿园小班，学习成绩差、不会写字。智力及运动发育均落后于正常同龄儿童。无癫痫家族史。

体格检查：营养良好，发育落后，牙齿色黄，牙体小（图1）。全身未见皮疹及色素沉着。胸部、心脏及腹部查体未见异常。四肢肌力肌张力正常，腱反射正常，病理征、脑膜刺激征阴性。

图1 患儿牙釉质发育不良

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辅助检查：首次入院时脑脊液细胞数、蛋白、糖及氯化物均正常，颅脑磁共振示部分脑液腔隙较宽，脑实质平扫未见异常。脑电图示睡眠状态下，双侧中央、前中颞区中量低-中波幅尖波、棘波及3～4 Hz尖慢、棘慢综合波非同步（发作间期）发放。血尿筛查未见异常。再次入院后血常规、生化、血沉、血浆氨正常，血乳酸：3 mmol/L。复查颅脑磁共振示双侧脑室稍饱满，海马平扫未见异常。脑电图示背景明显慢于同龄标准，发作期可见2次强直阵挛发作；发作间期双侧额极、额、前颞、中线区棘波、尖波、尖形慢波、慢波。韦氏儿童智力量表示言语理解指数为 45，知觉推理指数为 45，总智商为 40（评估年龄6岁）。家系全外显子组测序检测到ROGDI基因存在1个半合子变异：c.433-1G>C，此序列变化导致ROGDI基因第433位-1位点核苷酸G被替换为 C（c.433-1G>C）。该变异为剪接受体突变。根据《美国医学遗传学与基因组学学会 （American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遗传变异分类标准与指南》，该变异评级为可能致病（PVS1+ PM2+PM3）；属于常染色体隐性遗传，一代测序显示该患儿母亲为杂合变异（图2），但无相关临床表型，考虑为隐性携带者，父亲检测到16p13.3区段存在杂合缺失，该片段包含ROGDI基因，致使患儿遗传到父亲该缺失的片段以及母亲的隐性变异，最终出现相应的临床表型。该基因变异相关疾病与此患儿临床表现高度吻合，据此判定该变异是导致患儿患病的致病基因，该患儿最终诊断为KTS。

图2 携带ROGDI基因变异的患儿一代验证图

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治疗经过：入院后予左乙拉西坦静点后序贯口服，并加用拉考沙胺控制发作，逐渐增加至维持剂量，至2024年4月，共随访1个月，患儿未再惊厥发作。

讨论　KTS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以牙釉质发育不全、全面发育落后、癫痫发作三联征为主要特点。大部分患儿生后1月龄即开始出现发育迟缓，1岁内出现癫痫发作，并在病程中出现牙釉质发育不良而诊断。且不同患者的临床表现各异，比如癫痫的起病年龄、发作形式、发作频率、对抗癫痫发作药物的反应以及全面发育迟缓的严重程度，但引起此类现象的原因尚未可知^[1]。Gowda等^[2]的研究也证实了上述观点，所有患者均在1岁内出现癫痫发作以及发育迟缓，牙齿异常主要以成釉不全为主，包括发育不良以及低矿化，这不仅会影响美观，更会引起牙齿功能的改变，出现龋齿以及牙齿敏感性增加。另有部分患儿以牙釉质发育不良起病，病初于口腔科就诊，综合患儿临床表型最终诊断为KTS，这也提醒口腔科医生在接诊时需仔细询问病史，鉴别孤立的牙釉质发育不良、龋齿等疾病，为该病的早期诊断提供依据^[3]。本病例中患儿以癫痫发作、发育落后起病，且在1岁内出现上述临床表现，乳牙萌出时即发现牙釉质发育不良（图1），这也与既往的研究一致。并且基因检测发现了与该临床表型相关的ROGDI基因变异，综合患儿的临床表现以及基因检测结果，最终诊断为KTS。

Tucci等^[4]总结了10例家族的临床表型并通过外显子及sanger测序，在其中的5个家族里发现了该基因的变异，这也证实了ROGDI基因变异可以引起KTS，同时通过分析发现该基因位于16号染色体。Aswath等^[5]以及Jimenez-Armijo等^[6]也证实了这一观点。目前已知ROGDI基因位于16号染色体上，由11个外显子组成，编码一个含有287个氨基酸的蛋白，该蛋白在脑和脊髓中高度表达，其功能尚不明确，但有部分学者认为该蛋白负责突触前的某些信号的转导^[7-9]。Riemann等^[10]的研究中通过免疫荧光发现该基因位于突触中，经过转染培养的海马神经元发现该基因在突触前累积，证明该基因作用于突触前，并发现该基因表达的蛋白与突触前末端的某种蛋白作用一致，将其定位于突触前的末端。由于神经递质的胞吐作用和突触囊泡的再循环是突触成熟时突触前功能的标志，且成釉细胞是通过胞吐作用分泌某种蛋白促进牙釉质的形成。故ROGDI基因变异可以影响突触的形成，还可以调控成釉细胞的胞吐作用，从而出现相关的神经及牙齿表型。本患儿乳牙时即发现牙齿小、色黄等牙釉质发育不良的表现，这也与上述结论一致。因为样本的有限，目前KTS的致病机制尚未完全明确^[7，11]。而治疗方面仅有Meng等^[12]的研究中认为吡仑帕奈降低了癫痫发作频率并且改善运动发育。由于患儿发作形式不典型及目前有限的报道，该病的治疗及预后还没有相关的定论^[2，6，12]。

Meng等^[12]还总结了既往已发表过的44例患儿的基因变异位点：c.531+5G>C、c.507del、c.45+9_ 45+20del、c.46-37_ 46-30del、c.286C>T、c.229_230 del、c.366dupA c.45+9_45+20del、c.531+5G>C c.532-2A>T、c.507del、c.469C>T、c.117+1G>T、c.402C>G、c.201-1G>T、c.255+1G>T、c.46-37_ 46-30del，均为遗传变异。并发现44例患儿均有癫痫发作、发育落后及成釉不全等主要表现，这也与既往的研究一致。本例患儿存在KTS的主要临床表现，且变异位点c.433-1G>C是既往国内外未报告过，这符合本病的诊断，同时拓展了ROGDI基因的变异谱。

综上，本研究确诊了1例由ROGDI基因变异所致的KTS患儿，拓展了ROGDI基因变异的变异谱。该病目前尚无有效的治疗方法，通过患儿典型的临床表现及遗传学检测尽早明确病因，在控制癫痫发作的同时，针对语言及运动落后进行康复治疗，另外在疾病初期容易误诊为牙齿卫生问题，并且一些用于控制癫痫发作的药物，如苯妥英钠，可能会影响牙周组织的健康，导致牙龈增生，从而强调良好的口腔科管理和随访。除此之外，还发现部分患儿共患注意缺陷多动障碍及孤独症等，另有部分患儿出现自残行为、攻击行为，故推测KTS与共患病之间可能存在联系，故在治疗过程中也应针对共患病进行治疗，完善心理疏导。

利益冲突声明　所有作者无利益冲突。