引用本文： 何娜, 林志堅(jiān), 廖衛(wèi)平. 癲癇性腦病相關(guān)基因的致病潛力評(píng)估. 癲癇雜志, 2018, 4(4): 374-374. doi: 復(fù)制
背景 癲癇性腦病是一組具有高度臨床異質(zhì)性、遺傳異質(zhì)性和年齡依賴性的難治性癲癇綜合征，其發(fā)生率約占嬰幼兒新診斷癲癇的 40%。絕大部分癲癇性腦病患者為散發(fā)，病因不明，可能與遺傳因素有關(guān)。盡管二代測(cè)序已在癲癇性腦病中檢測(cè)出大量新生變異，但評(píng)估這些基因變異的致病性仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。而在評(píng)估患者個(gè)體所測(cè)的基因變異的致病性之前，評(píng)估該基因在癲癇性腦病中的致病潛力至關(guān)重要。
方法 本文系統(tǒng)性地檢索了 PubMed 與 Ovid 數(shù)據(jù)庫(kù)截止至 2017 年 11 月發(fā)表的癲癇性腦病新生變異的相關(guān)文獻(xiàn)。納入的癲癇性腦病綜合征包括早發(fā)性肌陣攣性腦病、大田原綜合征、West 綜合征（或稱嬰兒痙攣癥）、Dravet 綜合征（或稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇）、Lennox-Gastaut 綜合征、Landau-Kleffner 綜合征、肌陣攣-失張力癲癇、睡眠期持續(xù)棘慢復(fù)合波癲癇性腦病、伴游走性局灶性發(fā)作的嬰兒癲癇性腦病。納入的二代檢測(cè)技術(shù)包括全基因組測(cè)序、全外顯子組測(cè)序和靶向二代測(cè)序等。詳細(xì)分析新生變異的基因型（genotype）、功能改變類型（funotype）及臨床表型（phenotype）的相關(guān)性。基因的致病潛力綜合以下三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：① 變異在無(wú)親緣關(guān)系患者群中的重復(fù)率；② 基因既往報(bào)道的臨床表型，包括遺傳模式、基因損害程度與臨床嚴(yán)重程度的相關(guān)性；③ 相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)。
結(jié)果 共納入 151 篇文獻(xiàn)，報(bào)道了 134 個(gè)基因和 704 個(gè)新生變異。其中，74 個(gè)基因在患者群中有 2 次或以上的重復(fù)報(bào)道，涉及 644 個(gè)新生變異，推測(cè)可能與癲癇性腦病有關(guān)。而 60 個(gè)基因只報(bào)道了 1 次，涉及 60 個(gè)新生變異，其與癲癇性腦病的關(guān)系尚不明確，暫不納入分析。在 74 個(gè)重復(fù)報(bào)道的基因中，有 37 個(gè)基因是經(jīng)多個(gè)獨(dú)立研究反復(fù)證實(shí)，且在同一研究群體中有重復(fù)檢出；另外 37 個(gè)是經(jīng)多個(gè)獨(dú)立研究的單病例或單項(xiàng)研究的多病例證實(shí)。對(duì)這 74 個(gè)基因在癲癇性腦病中的致病潛力進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)只有 24 個(gè)具有明確致病性，27 個(gè)為可能致病，另外 23 個(gè)需要更多的臨床證據(jù)或者相關(guān)的功能學(xué)研究。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，癲癇性腦病相關(guān)基因的致病性與基因突變導(dǎo)致的功能改變類型有關(guān)。例如 SCN8A 和 KCNT1 只有功能增加型的突變才致病，SCN1A、KCNQ2 和 GABRG2 只有功能喪失型的突變才可導(dǎo)致癲癇性腦病發(fā)生；SCN8A 功能喪失型突變、KCNQ2 功能增加型突變則可能不具有致病性，SCN1A 功能增加型突變則導(dǎo)致的是輕型癲癇—全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥。因此，基因是否具有明確的基因型-功能型-臨床表型相關(guān)性、基因損害程度與臨床嚴(yán)重程度是否存在量相關(guān)性是評(píng)估基因致病性的重要組成部分。
結(jié)論 本研究總結(jié)了癲癇性腦病相關(guān)基因的致病性的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)地提出了基因致病潛力的評(píng)估指南?；蛟诎d癇性腦病中“可能致病”的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括（滿足其中至少一條）：① 在患者群中具有較高的突變頻率或熱點(diǎn)突變；② 具有特定遺傳模式的癲癇相關(guān)的其他臨床表型；③ 基因變異導(dǎo)致的功能損害與癲癇的發(fā)生有關(guān)?；蛟诎d癇性腦病中“致病”的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括（滿足其中至少一條）：① 基因變異與特定的臨床表型有關(guān)；② 具有明確的基因型-功能型-臨床表型相關(guān)性；③ 基因損害程度與臨床嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，并能解釋其嚴(yán)重的臨床表型；④ 變異特異性疾病模型能產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表型，或具有明確的癲癇致病機(jī)制。本指南為臨床醫(yī)生判斷基因致病性提供了便捷的評(píng)估工具，并為臨床個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療、遺傳咨詢提供了理論指導(dǎo)依據(jù)。
摘譯自：He N，Lin ZJ，Wang J，et al. Evaluating the pathogenic potential of genes with de novo mutations in epileptic encephalopathies. Genet Med，2018，https://doi.org/10.1038/s41436-018-0011-y.
背景 癲癇性腦病是一組具有高度臨床異質(zhì)性、遺傳異質(zhì)性和年齡依賴性的難治性癲癇綜合征，其發(fā)生率約占嬰幼兒新診斷癲癇的 40%。絕大部分癲癇性腦病患者為散發(fā)，病因不明，可能與遺傳因素有關(guān)。盡管二代測(cè)序已在癲癇性腦病中檢測(cè)出大量新生變異，但評(píng)估這些基因變異的致病性仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。而在評(píng)估患者個(gè)體所測(cè)的基因變異的致病性之前，評(píng)估該基因在癲癇性腦病中的致病潛力至關(guān)重要。
方法 本文系統(tǒng)性地檢索了 PubMed 與 Ovid 數(shù)據(jù)庫(kù)截止至 2017 年 11 月發(fā)表的癲癇性腦病新生變異的相關(guān)文獻(xiàn)。納入的癲癇性腦病綜合征包括早發(fā)性肌陣攣性腦病、大田原綜合征、West 綜合征（或稱嬰兒痙攣癥）、Dravet 綜合征（或稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇）、Lennox-Gastaut 綜合征、Landau-Kleffner 綜合征、肌陣攣-失張力癲癇、睡眠期持續(xù)棘慢復(fù)合波癲癇性腦病、伴游走性局灶性發(fā)作的嬰兒癲癇性腦病。納入的二代檢測(cè)技術(shù)包括全基因組測(cè)序、全外顯子組測(cè)序和靶向二代測(cè)序等。詳細(xì)分析新生變異的基因型（genotype）、功能改變類型（funotype）及臨床表型（phenotype）的相關(guān)性?；虻闹虏摿C合以下三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：① 變異在無(wú)親緣關(guān)系患者群中的重復(fù)率；② 基因既往報(bào)道的臨床表型，包括遺傳模式、基因損害程度與臨床嚴(yán)重程度的相關(guān)性；③ 相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)。
結(jié)果 共納入 151 篇文獻(xiàn)，報(bào)道了 134 個(gè)基因和 704 個(gè)新生變異。其中，74 個(gè)基因在患者群中有 2 次或以上的重復(fù)報(bào)道，涉及 644 個(gè)新生變異，推測(cè)可能與癲癇性腦病有關(guān)。而 60 個(gè)基因只報(bào)道了 1 次，涉及 60 個(gè)新生變異，其與癲癇性腦病的關(guān)系尚不明確，暫不納入分析。在 74 個(gè)重復(fù)報(bào)道的基因中，有 37 個(gè)基因是經(jīng)多個(gè)獨(dú)立研究反復(fù)證實(shí)，且在同一研究群體中有重復(fù)檢出；另外 37 個(gè)是經(jīng)多個(gè)獨(dú)立研究的單病例或單項(xiàng)研究的多病例證實(shí)。對(duì)這 74 個(gè)基因在癲癇性腦病中的致病潛力進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)只有 24 個(gè)具有明確致病性，27 個(gè)為可能致病，另外 23 個(gè)需要更多的臨床證據(jù)或者相關(guān)的功能學(xué)研究。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，癲癇性腦病相關(guān)基因的致病性與基因突變導(dǎo)致的功能改變類型有關(guān)。例如 SCN8A 和 KCNT1 只有功能增加型的突變才致病，SCN1A、KCNQ2 和 GABRG2 只有功能喪失型的突變才可導(dǎo)致癲癇性腦病發(fā)生；SCN8A 功能喪失型突變、KCNQ2 功能增加型突變則可能不具有致病性，SCN1A 功能增加型突變則導(dǎo)致的是輕型癲癇—全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥。因此，基因是否具有明確的基因型-功能型-臨床表型相關(guān)性、基因損害程度與臨床嚴(yán)重程度是否存在量相關(guān)性是評(píng)估基因致病性的重要組成部分。
結(jié)論 本研究總結(jié)了癲癇性腦病相關(guān)基因的致病性的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)地提出了基因致病潛力的評(píng)估指南?；蛟诎d癇性腦病中“可能致病”的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括（滿足其中至少一條）：① 在患者群中具有較高的突變頻率或熱點(diǎn)突變；② 具有特定遺傳模式的癲癇相關(guān)的其他臨床表型；③ 基因變異導(dǎo)致的功能損害與癲癇的發(fā)生有關(guān)?；蛟诎d癇性腦病中“致病”的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括（滿足其中至少一條）：① 基因變異與特定的臨床表型有關(guān)；② 具有明確的基因型-功能型-臨床表型相關(guān)性；③ 基因損害程度與臨床嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，并能解釋其嚴(yán)重的臨床表型；④ 變異特異性疾病模型能產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表型，或具有明確的癲癇致病機(jī)制。本指南為臨床醫(yī)生判斷基因致病性提供了便捷的評(píng)估工具，并為臨床個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療、遺傳咨詢提供了理論指導(dǎo)依據(jù)。
摘譯自：He N，Lin ZJ，Wang J，et al. Evaluating the pathogenic potential of genes with de novo mutations in epileptic encephalopathies. Genet Med，2018，https://doi.org/10.1038/s41436-018-0011-y.