臨床資料　患者男，17歲。因“呼吸困難2天”于2022-07-09入院，病程中患者頭暈，暈厥1次，時(shí)間約1 min，無(wú)四肢抽搐，無(wú)大小便失禁，伴心悸，偶有咳嗽，無(wú)咳痰，伴乏力，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無(wú)發(fā)熱、盜汗，無(wú)胸悶、胸痛，無(wú)腹痛、腹瀉等不適?；颊邽轶w育專業(yè)學(xué)生，平素活動(dòng)量大，無(wú)臥床等長(zhǎng)期制動(dòng)史。曾于2022-03-01因“咳嗽半月余”于我院門診查胸部CT（圖1A）示：右側(cè)少量胸腔積液并右肺膨脹不全，右肺中下葉炎癥，后住院治療，2022-03-03行內(nèi)科胸腔鏡下胸膜活檢，病理明確診斷為右側(cè)結(jié)核性滲出性胸膜炎，03-04開始規(guī)律行抗結(jié)核治療，方案為“異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺”，2022-04-19門診復(fù)查血尿酸：651 μmol/L，故停用吡嗪酰胺，以“異煙肼、利福平、乙胺丁醇”繼續(xù)抗結(jié)核治療，分別于2022-05-23（圖1B）、2022-07-09（圖1C）復(fù)查胸部CT提示胸腔積液逐漸減少，肺部滲出病灶逐漸吸收。否認(rèn)“高血壓、冠心病、糖尿病、肝炎”病史；否認(rèn)外傷史；否認(rèn)吸煙、飲酒史。入院查體：體溫 36.6 ℃，脈搏 80次/min，呼吸 20次/min，血壓 101/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），指脈氧飽和度 98%（未吸氧）。神志清楚，精神差，體型偏瘦（體重55 kg，BMI 18.59 kg/m²）。全身皮膚黏膜無(wú)黃染、出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大?？诖健⒅付藷o(wú)紫紺，頸靜脈無(wú)怒張，肝頸靜脈反流征陰性。雙側(cè)胸廓無(wú)畸形，雙肺叩診過(guò)清音，右肺呼吸音減低，雙肺未聞及明顯干濕性啰音。心界不大，心率80次/min，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)均未聞及病理性雜音。腹軟，腹部無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血液分析：WBC 11.92×10⁹/L，NE 9.51×10⁹/L，NE% 79.8%，RBC 6.12×10¹²/L，HGB 178 g/L，PLT 231×10¹²/L；cTnI 0.15 ng/mL；NT-proBNP 2539.8 pg/mL；hsCRP 24.39 mg/L；IL-6 9.72 pg/mL；肝功能：γ-GT 163.6 U/L；心肌酶譜：LDH 307.3 IU/L，HBDH 253.5 IU/L；凝血功能：PTA 78，PT 13 s，PTR 1.2，PT-INR 1.2，APTT 24 s，F(xiàn)bg 4.13 g/L，3P陰性，TT 13.2 s，D-Dimer 3.21 mg/L，F(xiàn)DP 19.61 mg/L；易栓因素篩查：血漿抗凝血活性測(cè)定 81%，蛋白C 79%，蛋白S 56.5%，抗活化X因子（肝素）0.3 U/mL，血管性假血友病因子抗原193%，均無(wú)明顯異常；腎功能、電解質(zhì)、大便常規(guī)、尿液分析、PCT、紅細(xì)胞沉降率、自身抗體ENA譜、ANCA、抗磷脂抗體、呼吸道病原體九連檢測(cè)均未見(jiàn)明顯異常。心電圖示：竇性心律，正常心電圖。心臟彩色多普勒超聲成像示：右心擴(kuò)大，三尖瓣少量反流，超聲檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓約53 mm Hg，EF 60%；顱腦CT平掃未見(jiàn)明顯病變。2022-07-09胸部CT示：右肺下葉滲出病灶右側(cè)胸膜增厚、少量胸腔積液并右肺膨脹不全，較2022-05-23好轉(zhuǎn)。2022-07-09肺動(dòng)脈CT成像（computed tomography pulmonary angiogram，CTPA）示：右肺動(dòng)脈干、左、右肺動(dòng)脈分支內(nèi)多發(fā)充盈缺損，以雙下肺動(dòng)脈明顯（圖2A矢狀位）。下肢靜脈彩色多普勒超聲成像示：雙下肢深靜脈未見(jiàn)明顯血栓；上肢靜脈彩色多普勒超聲成像示：雙上肢靜脈未見(jiàn)血栓。住院期間予以患者阿莫西林克拉維酸鉀針抗感染及對(duì)癥支持治療；給予利福平450 mg/d，異煙肼300 mg/d，乙胺丁醇片750 mg/d抗結(jié)核治療。予以皮下注射依諾肝素60 mg/12 h抗凝，07-18復(fù)查血液分析：WBC 6.82×10⁹/L，Hb 163 g/L，PLT 268×10⁹/L；D-Dimer 0.53 mg/L；NT-proBNP、cTnI均未見(jiàn)異常?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)穩(wěn)定，于2022-07-23出院。出院后繼續(xù)口服利福平450 mg/d，異煙肼300 mg/d，乙胺丁醇片750 mg/d抗結(jié)核治療。口服利伐沙班片15 mg，2次/d抗凝治療。于2022-08-09（圖2B矢狀位）復(fù)查CTPA提示：肺動(dòng)脈栓塞較前明顯減輕。利伐沙班片劑量調(diào)整為20 mg，1次/d抗凝治療。目前病情穩(wěn)定，未訴特殊不適，動(dòng)態(tài)隨訪中。

圖1 經(jīng)抗結(jié)核治療，患者胸腔積液逐漸減少、肺部滲出病灶逐漸吸收好轉(zhuǎn)

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圖2 經(jīng)抗凝治療后，患者肺動(dòng)脈栓塞明顯減輕

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討論　結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的傳染病，以肺結(jié)核為主，是全球特別是發(fā)展中國(guó)家的重大社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題^[1]。在評(píng)估患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）形成風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，結(jié)核病的血栓形成潛力和血管并發(fā)癥往往被忽視。早在1950年，在634例尸體解剖研究中，111例為活動(dòng)性肺結(jié)核患者，其中27例發(fā)生了肺栓塞，發(fā)生率為24.3%^[2]。有學(xué)者通過(guò)對(duì)27659947例患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：活動(dòng)性肺結(jié)核患者肺栓塞（PE）、VTE發(fā)生率分別為0.95%、2.07%，明顯高于非活動(dòng)性肺結(jié)核患者（0.27%，0.72%）^[3]。

近年來(lái)，肺栓塞作為肺結(jié)核病死率高的并發(fā)癥，逐漸受到重視。通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者血液高凝狀態(tài)歸因于：血漿纖維蛋白原升高，再加上抗凝血酶III活性降低和蛋白C減少，血小板聚集和反應(yīng)性血小板增加；除此之外結(jié)核病患者高水平的抗磷脂抗體水平及蛋白S的缺乏也是不可忽略的^[4-6]。但文獻(xiàn)報(bào)道的病例多發(fā)生在肺結(jié)核活動(dòng)期。部分結(jié)核病患者其腫大淋巴結(jié)壓迫局部靜脈也是VTE發(fā)生的原因之一^[7]。

本例患者于2022-03確診為肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎，后規(guī)律服用抗結(jié)核藥物治療2022-07患者發(fā)生肺栓塞時(shí)，胸部CT示：滲出病灶及胸腔積液逐漸吸收，無(wú)發(fā)熱、盜汗及紅細(xì)胞沉降率增快等結(jié)核活動(dòng)征象，考慮結(jié)核處于好轉(zhuǎn)期而非急性炎癥期；患者無(wú)長(zhǎng)期制動(dòng)史，活動(dòng)如常，并且已完善相關(guān)指標(biāo)排查易栓癥，提示患者并非VTE高危人群?；颊呖菇Y(jié)核治療的藥物中，吡嗪酰胺于2022-04-19已停用。通過(guò)文獻(xiàn)檢索并未發(fā)現(xiàn)異煙肼、乙胺丁醇與VTE的相關(guān)性，筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)利福平可以影響促凝及抗凝相關(guān)蛋白代謝，從而引起凝血功能異常，導(dǎo)致VTE的發(fā)生^{[8, 9]}。且接受利福平治療的結(jié)核患者與未接受利福平治療的結(jié)核患者相比，發(fā)生下肢深靜脈血栓（DVT）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了4.74倍^[8]。故而考慮本例患者并發(fā)肺栓塞與利福平的使用密切相關(guān)。

利福平不僅可導(dǎo)致患者出現(xiàn)VTE，與VTE發(fā)生后的抗凝治療也密切相關(guān)。常使用的抗凝藥物有低分子肝素、華法林、利伐沙班等。低分子肝素抗凝雖然能避免與抗結(jié)核藥物之間的相互作用，但患者院外使用不便利；利福平主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP450）酶代謝，對(duì)其同工酶CYP3A4、2B6、2C9、2C19均存在誘導(dǎo)作用，是CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，同時(shí)對(duì)P-糖蛋白(P-gp)也有誘導(dǎo)作用^[10]。通過(guò)查閱華法林及利伐沙班藥物說(shuō)明，華法林為香豆素類抗凝藥物，經(jīng)過(guò)CYP450途徑代謝，與CYP450同工酶之間也存在相互作用，利福平為CAP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，與華法林相互作用，減少華法林暴露量，導(dǎo)致華法林活性降低，抗凝效果減弱。同時(shí)，使用華法林期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR值，若患者依從性差，無(wú)法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)INR，INR異常情況下未及時(shí)調(diào)整藥物用量，可能導(dǎo)致出血或血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。利伐沙班是P-gp底物，能抑制或誘導(dǎo)P-gp或CYP450及其同工酶的藥物均可影響利伐沙班代謝，導(dǎo)致其暴露量增加或降低，抗凝作用相應(yīng)受到影響^[10-12]。利福平和利伐沙班合用會(huì)使利伐沙班抗凝效果減弱，可能作用機(jī)制為利福平誘導(dǎo)利伐沙班經(jīng)CYP3A4、P-gp的代謝，導(dǎo)致利伐沙班血藥濃度降低^[10]。異煙肼是CYP3A4的弱抑制劑，可能通過(guò)抑制CYP3A4從而延緩利伐沙班代謝，查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，未見(jiàn)兩藥相互作用的報(bào)告，故考慮異煙肼對(duì)利伐沙班代謝影響較小。因此，雖然利福平也能影響利伐沙班的代謝，但是綜合患者院外抗凝治療的安全及用藥便利程度，本例患者院外予以利伐沙班抗凝治療。按照2018年版《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》，抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)療程至少3個(gè)月。部分患者在3個(gè)月抗凝治療后，血栓危險(xiǎn)因素持續(xù)存在，為降低其復(fù)發(fā)率，需要繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療，通常將3個(gè)月后的抗凝治療稱為延展期抗凝治療^[13]。結(jié)合指南及患者病情，筆者計(jì)劃該患者口服利伐沙班20mg,qd抗凝治療3個(gè)月后，繼續(xù)使用利伐沙班10mg,qd抗凝治療，直至抗結(jié)核治療結(jié)束，以降低VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。延展期抗凝過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注患者有無(wú)出血傾向（如牙齦出血、黑便、皮膚瘀斑等）。

在以利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核治療過(guò)程中，若患者出現(xiàn)VTE，利福平的影響因素應(yīng)考慮在內(nèi)，但由于利福平導(dǎo)致VTE較為罕見(jiàn)，我們更應(yīng)盡可能排除其他常見(jiàn)的VTE形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)如腫瘤、感染、自身免疫性疾病等。面對(duì)肺結(jié)核患者突發(fā)胸痛、呼吸困難、暈厥等不適，D-二聚體高、低氧血癥無(wú)法用原發(fā)疾病或其他原因解釋時(shí)，需要警惕肺栓塞可能，應(yīng)及時(shí)完善CTPA，做到對(duì)該病的早發(fā)現(xiàn)、早治療，以降低此類患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于結(jié)核病活動(dòng)期炎癥反應(yīng)本身就是導(dǎo)致VTE的高危因素，因此，面對(duì)結(jié)核病患者，可根據(jù)臨床情況采用相應(yīng)措施預(yù)防VTE發(fā)生，如禁忌臥床、氣壓治療、小劑量低分子肝素、利伐沙班、華法林等。此外，結(jié)核病合并肺栓塞患者，在排除結(jié)核活動(dòng)期炎癥反應(yīng)等血栓風(fēng)險(xiǎn)因素外，要警惕利福平可能的導(dǎo)致血栓形成副作用，同時(shí)，治療過(guò)程中應(yīng)該注意抗結(jié)核藥物與抗凝藥物的相互作用。理論上，使用利福平抗結(jié)核治療過(guò)程中，由于藥物相互作用，利伐沙班應(yīng)適當(dāng)加量，但是由于個(gè)體差異，抗凝藥物是否需要加量及患者是否需進(jìn)行延展期抗凝治療，需根據(jù)患者病情情況決定?？膳c專業(yè)藥師根據(jù)患者病情特點(diǎn)共同制定個(gè)體化的抗凝治療方案，在規(guī)范抗結(jié)核治療的同時(shí)，降低肺栓塞病死率。