中山大學(xué)鐘小敏教授團(tuán)隊(duì)在自然出版社與川大華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合主辦的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發(fā)表了研究性文章，發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白LIN28B能通過調(diào)控AKT2/FOXO3A/BIM信號(hào)軸，從而抑制卵巢癌細(xì)胞凋亡。（https://www.nature.com/articles/s41392-018-0026-5，閱讀原文及下載PDF可直接點(diǎn)擊本文最下方“閱讀原文”）。
LIN28家族（哺乳動(dòng)物表達(dá)LIN28A和LIN28B兩個(gè)成員）能夠調(diào)控microRNA的加工過程、mRNA的穩(wěn)定性及mRNA的翻譯效率，并參與骨骼肌生成、精細(xì)胞發(fā)育、胚胎干細(xì)胞干性維持和糖代謝等生理過程。以往研究表明，在多種腫瘤細(xì)胞中，LIN28A/LIN28B的表達(dá)常被重新激活，促進(jìn)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)變，并且它們的表達(dá)水平與癌癥患者預(yù)后相關(guān)。但是，LIN28B在卵巢癌發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程中的分子機(jī)制尚未完全明確。
本研究通過檢測卵巢癌組織標(biāo)本陣列，發(fā)現(xiàn)超過50%的患者標(biāo)本中有LIN28B表達(dá)，而正常卵巢上皮和輸卵管上皮均未檢測到LIN28B表達(dá)，并且LIN28B的表達(dá)與卵巢癌患者的預(yù)后密切相關(guān)（圖1）。
<圖1 LIN28B protein expression in human epithelial ovarian cancer.>
作者在A2780和TOV-112D細(xì)胞株中敲低LIN28B后，發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞比例增加；而在TOV-112D中過量表達(dá)LIN28B則能抑制細(xì)胞凋亡（圖2）。
<圖2 LIN28B inhibits apoptosis in ovarian cancer cells.>
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LIN28B通過抑制凋亡調(diào)節(jié)蛋白BIM的表達(dá)來抑制凋亡。過表達(dá)LIN28B后BIM的mRNA及蛋白表達(dá)水平均降低，而敲低LIN28B后BIM的表達(dá)水平升高，且由LIN28B敲低所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，能夠被BIM shRNA逆轉(zhuǎn)（圖3）。
<圖3 LIN28B suppresses the expression of BIM to inhibit apoptosis in ovarian cancer cells.>
為探明LIN28B調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的機(jī)理，作者通過RNA免疫共沉淀方法（RNA-IP）鑒定出1555個(gè)與LIN28B蛋白直接結(jié)合的mRNA，并通過GO分析發(fā)現(xiàn)DNA損傷通路相關(guān)的mRNA被富集。有趣的是，LIN28B并不直接與BIM mRNA結(jié)合，而是結(jié)合能夠調(diào)控BIM表達(dá)的重要因子AKT2的mRNA，并增加AKT2的蛋白表達(dá)水平（圖4）。在LIN28B表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞中，AKT2總蛋白水平及活性形式增加，AKT2使轉(zhuǎn)錄因子FOXO3A發(fā)生磷酸化修飾，從而不能轉(zhuǎn)位入核啟動(dòng)BIM基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致BIM表達(dá)水平下調(diào)，細(xì)胞凋亡受到抑制。當(dāng)敲低LIN28B表達(dá)引起細(xì)胞凋亡時(shí)，過量表達(dá)AKT2能在一定程度上逆轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象（圖5）。
<圖4 LIN28B binds to mRNAs associated with the DNA damage pathway.>
<圖5 The AKT2/FOXO3A axis mediates the regulatory functions of LIN28B on BIM expression.>
本研究發(fā)現(xiàn)了LIN28B蛋白可以通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路AKT2/FOXO3A/BIM，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控，加深了人們對(duì)了卵巢癌發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為卵巢癌的治療提供新的靶點(diǎn)和思路。
鐘小敏 副教授簡介
鐘小敏，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞與組織工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副教授。研究方向?yàn)長IN28家族與microRNA let-7的相互作用在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的功能及機(jī)理，以及非編碼RNA在腫瘤發(fā)生和干細(xì)胞生物學(xué)中的作用。近年來在microRNA與長非編碼RNA領(lǐng)域發(fā)表SCI研究文章或綜述十余篇。
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團(tuán)和四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合作出版的全英文生物醫(yī)學(xué)專業(yè)期刊（網(wǎng)站：http://www.nature. com/sigtrans，點(diǎn)擊本網(wǎng)站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學(xué)Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫(yī)院魏于全教授/院士擔(dān)任。有來自全球等多個(gè)國家及地區(qū)的多位相關(guān)領(lǐng)域的近百位著名學(xué)者組成編委會(huì)。本雜志每周五發(fā)表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對(duì)于原創(chuàng)性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發(fā)表文章，最快一周可接收。該雜志發(fā)表論文可免收發(fā)表費(fèi)。該雜志投稿格式不限，正式發(fā)表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉(zhuǎn)發(fā)給您們的同事、朋友以及學(xué)生等。
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Xiaojuan Lin, Jianfeng Shen, Dan Peng, Xinhong He, Congjian Xu, Xiaojun Chen, Janos L. Tanyi, Kathleen Montone, Yi Fan, Qihong Huang, Lin Zhang & Xiaomin Zhong. RNA-binding protein LIN28B inhibits apoptosis through regulation of the AKT2/FOXO3A/BIM axis in ovarian cancer cells. Signal Transduction and Targeted Therapy. volume 3, Article number: 23 (2018). doi.org/10.1038/s41392-018-0026-5.
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