四川大學(xué)華西醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心張巍團(tuán)隊(duì)于2018年6月在Nature Communications發(fā)表文章“Intermedin protects against sepsis by concurrently re-establishing the endothelial barrier and alleviating inflammatory responses”（影響因子：12.3）（長(zhǎng)按下方二維碼即可閱讀原文）。

根據(jù)第三版國(guó)際膿毒癥定義共識(shí)（Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock，即“Sepsis 3.0”），膿毒癥（Sepsis）被認(rèn)為是一種由感染和急性炎性反應(yīng)引起的多器官功能障礙綜合征，常伴組織灌流不足，嚴(yán)重者甚至進(jìn)展為膿毒癥休克，是重癥監(jiān)護(hù)病房患者死亡的主要原因。迄今為止，研究者們雖已對(duì)膿毒癥的診治方法進(jìn)行了多年探索，但其臨床死亡率仍達(dá)30%~70%。因此，對(duì)其機(jī)制進(jìn)行更深入的研究并尋找更有效的干預(yù)和治療手段具有重要的臨床意義。

對(duì)于膿毒癥的機(jī)制研究，既往多集中在感染引起的全身炎性反應(yīng)上；然而，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，除炎性反應(yīng)外，血管和內(nèi)皮細(xì)胞功能也是影響膿毒癥發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵因素。膿毒癥的關(guān)鍵病理改變之一就是內(nèi)皮屏障破壞引起血管通透性增高，導(dǎo)致炎性滲出增加和組織水腫；而炎性因子向組織局部的滲出又進(jìn)一步加重血管滲漏，導(dǎo)致液體滲出、血容量降低。若代償失效，患者即進(jìn)入膿毒癥休克期，死亡率可達(dá)70%。由于內(nèi)皮屏障破壞是導(dǎo)致膿毒癥進(jìn)一步惡化的關(guān)鍵因素，因此保護(hù)血管內(nèi)皮屏障就成為了膿毒癥治療的一個(gè)重要策略。

中介素（IMD）是一種降鈣素家族肽，又名腎上腺髓質(zhì)素2；其廣泛分布于機(jī)體主要臟器和組織中。張巍團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，IMD對(duì)腫瘤微環(huán)境和血管結(jié)構(gòu)有重要的調(diào)控作用；IMD通過(guò)限制血管過(guò)度分支，同時(shí)誘導(dǎo)血管腔擴(kuò)張和血管融合來(lái)形成具有等級(jí)結(jié)構(gòu)的血管網(wǎng)絡(luò)，增加正常組織和腫瘤的有效血液灌流。此外，IMD還是一種重要的內(nèi)源性保護(hù)分子，具有調(diào)控血管生長(zhǎng)、維持微血管內(nèi)皮屏障完整性等作用，提示其與膿毒癥很可能具有密切關(guān)聯(lián)。IMD所隸屬的降鈣素家族與膿毒癥密切相關(guān)，該家族成員前降鈣素是目前臨床上診斷膿毒癥的重要血清學(xué)指標(biāo)；而另一成員腎上腺髓質(zhì)素也被證實(shí)對(duì)其診斷有重要參考價(jià)值。以上研究成果大多已完成并發(fā)表在Arterioscler Thromb Vasc Biol （影響因子：6.7）和Nature Communications（影響因子：12.3）等期刊。

張巍團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)5年多的研究，運(yùn)用分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和動(dòng)物模型等多種手段，并通過(guò)對(duì)臨床膿毒癥患者血標(biāo)本的收集和分析，系統(tǒng)性地研究了IMD在膿毒癥發(fā)生過(guò)程中的作用和機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在膿毒癥發(fā)生過(guò)程中，IMD可同時(shí)通過(guò)兩種方式對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用。第一，IMD可通過(guò)調(diào)控鈣粘素（VE-cadherin）對(duì)血管內(nèi)皮間隙進(jìn)行動(dòng)態(tài)修復(fù)，從而減輕內(nèi)皮損傷和血管滲漏；第二，IMD可通過(guò)降低趨化因子受體2（CCR2）表達(dá)，抑制單核/巨噬細(xì)胞從中樞向外周的趨化，從而抑制炎性細(xì)胞在外周組織中的浸潤(rùn)，減輕炎性反應(yīng)對(duì)器官的急性損傷。

圖1　IMD在膿毒癥發(fā)生過(guò)程中的作用機(jī)制

綜上，張巍研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)IMD是一種重要的內(nèi)源性保護(hù)分子，在膿毒癥發(fā)生時(shí)對(duì)機(jī)體有重要的保護(hù)作用，外源性給予IMD對(duì)膿毒癥具有治療作用。IMD既能通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)VE-cadherin重建血管內(nèi)皮屏障、減輕膿毒癥引起的血管滲漏，又能通過(guò)下調(diào)CCR2抑制巨噬細(xì)胞從中樞到外周的遷徙，從而減輕全身炎性反應(yīng)。阻斷或敲除IMD基因可大幅增高膿毒癥小鼠模型的死亡率，而外源性給予IMD則可顯著提高膿毒癥小鼠模型的生存率。該研究成果為膿毒癥發(fā)生和機(jī)體自身保護(hù)機(jī)制研究提供了新的思路，也為膿毒癥的治療和轉(zhuǎn)化研究提供了新的藍(lán)圖。

康焰教授：IMD是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的降鈣素家族肽成員。既往研究發(fā)現(xiàn)其在心血管調(diào)節(jié)、內(nèi)皮屏障功能及腫瘤發(fā)病機(jī)制中有重要作用，但并未有研究將其與膿毒癥聯(lián)系在一起。張巍研究團(tuán)隊(duì)基于對(duì)IMD的認(rèn)識(shí)以及膿毒癥發(fā)病機(jī)制的了解，將兩者巧妙地結(jié)合在一起，不僅發(fā)現(xiàn)了IMD在膿毒癥所致的內(nèi)皮損傷中參與了發(fā)病機(jī)制，還發(fā)現(xiàn)外源性補(bǔ)充IMD可能改善膿毒癥小鼠模型的預(yù)后，具有較好的創(chuàng)新性。在5年的研究歷程中，研究者通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究等多種方法進(jìn)行論證，邏輯縝密、說(shuō)服力強(qiáng)。豐富的科研工作量及研究者勇于探索的精神在文中均得到了淋漓盡致地體現(xiàn)。由于膿毒癥休克、毛細(xì)血管滲漏一直是導(dǎo)致重癥患者死亡的重要原因，闡明其內(nèi)在的機(jī)制對(duì)未來(lái)改進(jìn)現(xiàn)有的治療手段有非常重要的意義。基于該研究的結(jié)果，IMD是未來(lái)極具轉(zhuǎn)化價(jià)值的新興藥物，值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

團(tuán)隊(duì)主要研究方向?yàn)槟[瘤微環(huán)境和腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移機(jī)制、血管生長(zhǎng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)控以及膿毒癥的內(nèi)源性血管保護(hù)機(jī)制和治療等。團(tuán)隊(duì)的研究目標(biāo)是探索腫瘤生物學(xué)行為的調(diào)控機(jī)制，同時(shí)探索重癥感染發(fā)生時(shí)的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，并以這些新機(jī)制為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)新的治療策略。

本文編輯：楊婷婷

本文排版：陳紅梅　張洪雪