四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科暨肝臟外科研究室曾勇教授和吳泓教授團(tuán)隊(duì)于2019年5月17日在Cancer Research發(fā)表文章 “LncRNA SNHG10 facilitates hepatocarcinogenesis and metastasis by modulating its homolog SCARNA13 via a positive feedback loop”（影響因子9.13）（長(zhǎng)按下方二維碼即可閱讀原文）。
肝細(xì)胞肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌）是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤。在我國(guó)，肝癌在所有癌癥中的發(fā)病率排名第5位，患者的死亡率高居第2位。雖然臨床診斷和治療方式日新月異，但是肝癌患者的預(yù)后仍然沒(méi)有得到顯著性的改善，5年生存率低于30%。造成這種結(jié)果的主要原因包括肝癌早期診斷困難、相對(duì)較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。 因此，探索更為準(zhǔn)確的早期診斷標(biāo)志物和更為有效的治療靶點(diǎn)具有重大的臨床意義。 目前，肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不清楚，被認(rèn)為是細(xì)胞自身特性的改變和外部微環(huán)境的影響而導(dǎo)致肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。近年來(lái)，腫瘤表觀遺傳學(xué)和高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展為闡明腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制和發(fā)現(xiàn)新的分子診治靶點(diǎn)起到了關(guān)鍵性的作用。
曾勇教授和吳泓教授團(tuán)隊(duì)的該項(xiàng)研究鑒定出了在肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程的關(guān)鍵分子——長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA） SNHG10和其同系衍生物SCARNA13。 其研究結(jié)果表明，lncRNA SNHG10和SCARNA13協(xié)同促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的惡性表型轉(zhuǎn)化。
該研究通過(guò)構(gòu)建小鼠肝癌肺轉(zhuǎn)移模型并結(jié)合高通量測(cè)序技術(shù)，從表觀遺傳學(xué)的角度篩選出SNHG10和SCARNA13作為肝癌發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)。結(jié)合肝癌患者的臨床資料，高表達(dá)SNHG10或SCARNA13的患者生存率顯著較低。SCARNA13可作為預(yù)測(cè)肝癌患者總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，lncRNA SNHG10能夠通過(guò)調(diào)控SCARNA13從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。通過(guò)開(kāi)展一系列的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)以及轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)分析，該研究證實(shí)lncRNA SNHG10通過(guò)吸附miR-150-5p和結(jié)合RPL4 mRNA，進(jìn)而促進(jìn)c-Myb的表達(dá)水平和功能活性，而c-Myb又可結(jié)合并激活SNHG10的啟動(dòng)子，從而形成一個(gè)正反饋環(huán)路，并不斷刺激SCARNA13的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)SOX9，最終促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、凋亡抵抗和轉(zhuǎn)移。
該研究結(jié)果鑒定出了一條在肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要調(diào)控作用的復(fù)雜信號(hào)環(huán)路（圖1），有助于從分子水平理解肝癌的病理過(guò)程和確立新的肝癌分子診治靶點(diǎn)。
圖1 示lncRNA SNHG10調(diào)控SCARNA13影響肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的分子環(huán)路
專家點(diǎn)評(píng)
傅湘輝教授：肝癌是曾經(jīng)的“癌癥之王”，同時(shí)也是中國(guó)“特色癌”，對(duì)我國(guó)人民健康和社會(huì)發(fā)展的威脅尤其嚴(yán)重。目前，肝癌（特別是晚期肝癌）的有效治療手段缺乏，造成此困境的一個(gè)主要原因是肝癌發(fā)病機(jī)制不明，新的治療靶點(diǎn)還有待發(fā)現(xiàn)。非編碼RNA（包括lncRNA、miRNA等）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類不編碼蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)性RNA分子，已經(jīng)成為疾病治療的新靶點(diǎn)。曾勇教授和吳泓教授團(tuán)隊(duì)綜合運(yùn)用高通量組學(xué)和ChIRP等前沿技術(shù)，結(jié)合肝癌患者臨床資料，從分子、細(xì)胞、動(dòng)物、臨床等多個(gè)水平充分證明了以長(zhǎng)鏈非編碼RNA SHNG10及其同系衍生物SCARNA13為核心的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在肝癌發(fā)生發(fā)展中的重要功能及其作用機(jī)制。該研究以小鼠肝癌肺轉(zhuǎn)移模型的高通量測(cè)序入手，聚焦肝癌轉(zhuǎn)移這一臨床意義巨大的科學(xué)問(wèn)題，著重發(fā)現(xiàn)所知甚少的lncRNA分子，立意新穎，視角獨(dú)特。同時(shí)，該研究充分利用多種研究手段，注重遺傳和表觀遺傳的交叉融合，以及基礎(chǔ)研究和臨床材料的有機(jī)結(jié)合，全面系統(tǒng)地闡明了SHNG10/SCARNA13調(diào)控網(wǎng)絡(luò)協(xié)同參與肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，工作厚重扎實(shí)，層次分明?？傊?，該工作不僅揭示了肝癌發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，為肝癌診治提供了潛在新靶點(diǎn)和新策略，同時(shí)也為相關(guān)腫瘤研究提供了很好的范例，具有重要意義。
傅湘輝教授，博士，四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/內(nèi)分泌代謝科教授。主要以代謝科學(xué)為中心，探究糖尿病與腫瘤（尤其是肝癌）等重大疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制，重點(diǎn)鑒定疾病新靶點(diǎn)，并開(kāi)展相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。2014年8月回國(guó)后，以通訊作者（含共同）在JCI、Hepatology、Trends Biochem Sci、Trends Endocrinol Metab等期刊發(fā)表論文多篇。主持科技部重大新藥創(chuàng)制（子課題）、國(guó)家基金委重大研究計(jì)劃、面上項(xiàng)目、四川大學(xué)華西醫(yī)院1?3?5創(chuàng)新工程等項(xiàng)目。入選四川省“千人計(jì)劃”學(xué)者，四川省學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人。
作者投稿心得
Cancer Research是腫瘤學(xué)領(lǐng)域知名的權(quán)威雜志，該雜志對(duì)文章的創(chuàng)新性和工作量都有很高的要求。因此投稿前應(yīng)對(duì)文章的創(chuàng)新點(diǎn)和工作內(nèi)容進(jìn)行整體評(píng)估，同時(shí)需要嚴(yán)格遵照該雜志的格式要求進(jìn)行撰寫和修改，并對(duì)圖表和數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)的核對(duì)，否則編輯會(huì)反復(fù)地要求重新投稿。拿到雜志的返修意見(jiàn)，我們發(fā)現(xiàn)審稿人對(duì)文章質(zhì)量的要求是非常高的，在內(nèi)容和寫作方面都提出了很細(xì)致的意見(jiàn)。此外，編輯也會(huì)針對(duì)性地提出一些問(wèn)題。在修改過(guò)程中要根據(jù)審稿人和編輯提出的問(wèn)題，逐條細(xì)致詳實(shí)地回答，并做到有理有據(jù)、附上相應(yīng)的權(quán)威參考文獻(xiàn)。
共同通信作者
曾勇教授，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。 四川大學(xué)華西醫(yī)院副院長(zhǎng)、肝臟外科研究室主任。英國(guó)皇家外科學(xué)院會(huì)員（FRCS），四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)膽道腫瘤專委會(huì)副主任委員，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟外科學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)四川省外科專委會(huì)候任主委。日本京都大學(xué)肝膽胰外科及肝移植中心高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者。主持國(guó)家、省部級(jí)課題11項(xiàng)。以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文50余篇。
從事肝膽胰外科醫(yī)療、教學(xué)、科研30余年，擅長(zhǎng)肝膽胰外科手術(shù)。國(guó)際上首次提出中央型肝癌的分型及治療策略。華西首批開(kāi)展活體肝移植專家之一，擅長(zhǎng)尸肝移植及活體肝移植的右半肝、左半肝、左外葉、保留第八段的右半肝及雙供肝等移植手術(shù)，完成國(guó)內(nèi)首例胰十二指腸切除加自體小腸移植手術(shù)。強(qiáng)調(diào)對(duì)器官功能、腫瘤生物學(xué)特征及綜合診療方案進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合評(píng)估。創(chuàng)立并主持華西肝臟腫瘤脈管癌栓多學(xué)科綜合治療（MDT）團(tuán)隊(duì)。針對(duì)術(shù)前肝功能儲(chǔ)備、術(shù)中肝門阻斷進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究，使術(shù)前評(píng)估更為科學(xué)，減少術(shù)中出血、術(shù)后肝衰風(fēng)險(xiǎn)，推動(dòng)華西肝臟加速康復(fù)病房建設(shè)。
共同通信作者
吳泓教授，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科黨支部書記，副主任?，F(xiàn)任國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)轉(zhuǎn)移性肝癌專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植外科技術(shù)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、四川省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病專委會(huì)侯任主委、四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝臟專業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腹腔鏡肝切除促進(jìn)委員會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)促會(huì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移委員會(huì)委員及多個(gè)雜志的編委。主持及參與國(guó)家自然基金項(xiàng)目3項(xiàng)，科技部重點(diǎn)支撐項(xiàng)目1項(xiàng)，省級(jí)科研基金項(xiàng)目3項(xiàng)，橫向基金項(xiàng)目2項(xiàng)。獲國(guó)家專利2項(xiàng)。以第一作者及通訊作者發(fā)表論文40余篇，其中SCI論文30余篇，參編《腹部外科手術(shù)要點(diǎn)及圍手術(shù)期處理》、《活體肝移植》、《幕內(nèi)肝臟外科》等著作。擅長(zhǎng)高難度肝膽胰腫瘤手術(shù)和肝臟腫瘤的微創(chuàng)治療（腹腔鏡及達(dá)芬奇機(jī)器人）及綜合治療，開(kāi)展腹腔鏡活體肝移植供體切取手術(shù)，提出了經(jīng)肝圓韌帶入路肝切除技術(shù)及適應(yīng)證，重視腫瘤疾病的規(guī)范化手術(shù)治療及遠(yuǎn)期預(yù)后的改善。
第一作者
蘭天，醫(yī)學(xué)博士在讀，四川大學(xué)華西醫(yī)院/華西臨床醫(yī)學(xué)院，肝臟外科，肝臟外科研究室。主要研究方向?yàn)楦闻K腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。以第一作者/共同第一身份發(fā)表SCI論文10篇，總影響因子34.15，其中包括Cancer Res，J Exp Clin Cancer Res（ESI高被引論文）等?，F(xiàn)擔(dān)任Biomedicine & Pharmacotherapy，OncoTargets and Therapy等雜志審稿人。
團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介
四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科研究室
曾勇教授以肝臟腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究為方向，圍繞肝癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、臨床病理學(xué)特征和外科治療進(jìn)行研究。依托四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科和生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，于2016年組建了“肝臟外科研究室”，為團(tuán)隊(duì)開(kāi)展肝癌相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究提供了良好的平臺(tái)和基地。承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目8項(xiàng)，科技部重大專項(xiàng)1項(xiàng)，四川大學(xué)華西醫(yī)院1?3?5創(chuàng)新工程1項(xiàng)，四川省科技廳重大支撐項(xiàng)目3項(xiàng)。目標(biāo)旨在建設(shè)成一個(gè)科研和臨床人才培養(yǎng)、國(guó)內(nèi)外合作交流的重要平臺(tái)。
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本文編輯：李纓來(lái)
本文排版：陳紅梅 張洪雪