四川大學(xué)華西醫(yī)院周東團隊于2019年2月在Nature Reviews Neurology上發(fā)表癲癇年度綜述“Teamwork aids management and raises new issues in epilepsy”（影響因子21.155）（長按下方二維碼即可閱讀原文）。
一項關(guān)于新診斷癲癇患者的縱向觀察隊列顯示，近年來新型抗癲癇藥物（AEDs）的使用并未改善癲癇患者的遠期預(yù)后。苔蘚細胞——在海馬興奮網(wǎng)絡(luò)中起到重要作用的神經(jīng)元，可能是未來癲癇治療方式的新靶點。一項針對顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（MTLE）患者立體定向外科治療和前顳葉切除手術(shù)療效的隨機對照研究顯示，在特定患者中立體定向外科治療是可行的替代方式。可以檢測父母嵌合情況的新興基因測序方式使已有“新發(fā)致病突變”導(dǎo)致癲癇性腦病的患兒父母能夠獲得更精準的遺傳咨詢。一項流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)癲癇猝死（SUDEP）在患兒中的風險與成年患者相當，提示癲癇患兒的猝死風險較既往數(shù)據(jù)更高。
雖然在過去二十年間陸續(xù)上市的新一代AEDs拓展了癲癇治療的藥物選擇，但一項在蘇格蘭進行的由英、澳、中三國研究者合作完成的觀察性隊列研究結(jié)果顯示：新診斷癲癇患者的長期預(yù)后并未得到顯著改善。該研究追蹤了1982年-2012年間1795例癲癇患者藥物治療預(yù)后，截止研究結(jié)束，1144例（63.7%）達到至少1年癲癇無發(fā)作，其中有993例（86.8%）通過單藥治療達到1年無發(fā)作，1028例（89.9%）在首個或第二個AEDs治療方案后達到1年無發(fā)作。隨后每嘗試一種AEDs治療方案，達到癲癇無發(fā)作的概率均大幅下降。這些結(jié)果說明，為提高癲癇預(yù)后，癲癇治療和研究策略需要轉(zhuǎn)變。
另一項國內(nèi)的縱向觀察性隊列研究顯示了首個AEDs治療失敗后不同治療策略間的療效差異。研究納入了502 例首個AEDs標準劑量下治療失敗的患者，隨機分組后分別接受三種后續(xù)治療方案: 聯(lián)合治療、替換治療或增加首個AEDs劑量。結(jié)果顯示接受聯(lián)合治療的患者達到癲癇無發(fā)作的可能性顯著高于其他兩組，說明首個AED治療失敗后進行聯(lián)合治療獲得癲癇無發(fā)作的可能性高于其他治療策略。
新的研究進一步證明了添加使用大麻二酚治療兒童難治性癲癇的療效與耐受性。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗驗證了該藥物可以降低Lennox-Gastaut綜合癥患者跌倒發(fā)作的頻率。
AEDs相關(guān)的先天畸形是女性癲癇治療的熱點問題。一項基于國際抗癲癇藥物妊娠登記（EURAP）的大型隊列研究納入了7355例妊娠事件，評估了8種常用AEDs的致畸風險。研究顯示，不同AEDs致畸風險具有差異，其中丙戊酸致畸風險最高（10.3%），左乙拉西坦致畸風險最低（2.8%）。這些結(jié)果有助于臨床根據(jù)相對風險選擇合適的藥物。
癲癇最新基礎(chǔ)研究顯示了苔蘚細胞（mossy cell）作為癲癇治療新靶點的潛力。苔蘚細胞是海馬興奮回路中的關(guān)鍵神經(jīng)元，這些細胞的部分丟失是顳葉癲癇（CTLE）的特征現(xiàn)象。在最新一項研究中，研究人員結(jié)合光遺傳學(xué)，電生理和行為學(xué)方法，應(yīng)用小鼠CTLE模型研究苔蘚細胞如何參與自發(fā)性發(fā)作期電活動和空間場景記憶。結(jié)果表明減少苔蘚細胞丟失或刺激尚存細胞，是治療CTLE發(fā)作和認知功能障礙的潛在治療策略。
盡管已上市了許多新型 AEDs，仍有30%～40% 的癲癇患者的發(fā)作未能有效控制。手術(shù)對于經(jīng)過篩選的難治性局灶性癲癇患者可能產(chǎn)生良好療效。然而，手術(shù)并發(fā)癥的風險，包括卒中、術(shù)后出血和感染，限制了開顱手術(shù)的廣泛應(yīng)用。2018年一項隨機單盲對照試驗納入美、英、印三國共14個中心58例經(jīng)術(shù)前評估適合手術(shù)的成年MTLE患者，研究旨在評估對MTLE患者，立體定向外科治療相對前顳葉切除術(shù)的療效與安全性,結(jié)果顯示兩種方案在MTLE中均有效且具有合理的安全性，表明立體定向外科治療對一些患者是可行的，是一種微創(chuàng)的或可替代開顱手術(shù)的治療方案。
對眾多不宜手術(shù)的難治性癲癇患者來說，神經(jīng)調(diào)控術(shù)逐漸成為他們的治療選項之一。特別是丘腦前核（ANT） 的深部腦刺激術(shù)（DBS） 已顯示出令人鼓舞的結(jié)果。最近來自首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院任連坤、王玉平教授研究團隊報道，高頻 ANT-DBS 可使背景局部電位去同步化及發(fā)作起始區(qū)癇性放電減少，這些研究結(jié)果表明去同步化是 ANT-DBS 抑制癲癇發(fā)作的主要機制。
癲癇遺傳學(xué)是 2018年另一個關(guān)注熱點。一項發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的研究納入了120個育有一個由“新發(fā)致病突變”（de novo）引起的癲癇性腦病子代的家庭，評估其再生育后代發(fā)生癲癇性腦病的風險。遺傳學(xué)家通過理論計算該風險約為1%，但該研究結(jié)果顯示實際風險高達50%。通過單分子分子反轉(zhuǎn)探針技術(shù)，研究者在120個受試家庭中的10對父母中發(fā)現(xiàn)了嵌合突變（即部分攜帶其后代的致病突變），這10個家庭中4個家庭生育了另一個攜帶相同突變的患兒。這項研究表明“新發(fā)”癲癇性腦病的遺傳性之前被低估了。對已生育由“新發(fā)致病突變”造成的癲癇性腦病子代的家庭，高覆蓋的基因檢測可提供更準確的再發(fā)風險評估，從而為遺傳咨詢提供幫助。
青少年肌陣攣癲癇（JME）的遺傳基礎(chǔ)一直有許多推測，其潛在網(wǎng)絡(luò)機制仍未厘清。新的一項研究在一個JME大家系中發(fā)現(xiàn)了位于腸細胞激酶（Intestinal cell kinase, ICK）的基因突變, 進一步在 310 例JME患者中的測序發(fā)現(xiàn)了22例攜帶21種可能致病的突變。來自ICK模型小鼠的腦片數(shù)據(jù)也支持了ICK的致病性突變通過干擾有絲分裂，成神經(jīng)細胞遷移和細胞凋亡介導(dǎo)JME的結(jié)論。
2018年在癲癇基礎(chǔ)及臨床領(lǐng)域誕生了一系列重量級研究成果。未來，以提高癲癇患者管理水平為共同目標，國際和多學(xué)科合作將繼續(xù)為解決癲癇領(lǐng)域新問題，提供強有力的支持與幫助。
引用本文：ZHOU D. Teamwork aids management and raises new issues in epilepsy. Nature Reviews Neurology, 2019(15): 66–67.
專家點評
洪震教授：周東教授團隊是我國癲癇研究的核心力量之一，團隊的前期科研成果和工作為我國抗癲癇事業(yè)的進一步推進和發(fā)展做了巨大的貢獻。團隊受邀在Nature子刊Nature Reviews Neurology發(fā)表癲癇專業(yè)的Year in Review也代表著我國科研工作者的成果得到了國際的廣泛認可。這篇綜述內(nèi)容全面涵蓋了2018年癲癇領(lǐng)域基礎(chǔ)研究及內(nèi)科、外科,以及兒科的前沿進展，準確的把握到了國際癲癇領(lǐng)域研究的脈搏。其中特別納入了兩篇中國團隊的高質(zhì)量文章，包括周東教授團隊在Epilepsia發(fā)表的臨床研究：利用縱向觀察性隊列研究了首個AEDs失敗后的用藥策略，首次提出了聯(lián)合用藥治療癲癇無發(fā)作的可能性高于其他治療策略的觀點；以及任連坤、王玉平教授團隊在Brain發(fā)表的高頻 ANT-DBS 可使背景局域電位去同步化及發(fā)作起始區(qū)癇樣活動減少，為癲癇神經(jīng)調(diào)控治療提供了新的證據(jù)。
洪震，教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所所長、復(fù)旦大學(xué)癲癇診治中心主任、中國抗癲癇協(xié)會會長。洪震醫(yī)師從事神經(jīng)病學(xué)的臨床工作已有三十年，在神經(jīng)內(nèi)科臨床，尤其是癲癇的診治和臨床藥理工作中積累了一些經(jīng)驗。先后承擔了國家“九五”、“十五”、“十一五”、“十二五”攻關(guān)課題、國家自然科學(xué)基金、上海市科委重大課題，并擔任多個新藥Ⅲ期臨床試驗牽頭單位負責人，多個國際多中心臨床試驗中心負責人。獲衛(wèi)生部科技進步獎一項、教育部科學(xué)技術(shù)進步獎、中華醫(yī)學(xué)科技獎三項、上海市科技進步獎兩項、上海市醫(yī)學(xué)科技獎兩項。先后發(fā)表論文250多篇，其中SCI 論文近百篇。主編及參與編寫《神經(jīng)病學(xué)》、《現(xiàn)代癲癇學(xué)》、《現(xiàn)代神經(jīng)流行病學(xué)》、《神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床》、《精神病學(xué)》、《實用內(nèi)科學(xué)》、《實用神經(jīng)病學(xué)》等多部專著與教材。任《中華神經(jīng)科雜志》、《癲癇雜志》、《中國臨床神經(jīng)科學(xué)雜志》副主編及多本專業(yè)雜志編委。
作者投稿心得
收到來自Nature子刊Nature Reviews Neurology主編Heather Wood博士的撰寫2018年癲癇年度綜述的約稿，我和團隊感到非常榮幸。從2018年10月接到約稿，到2019年1月上線，文章寫作、發(fā)表經(jīng)歷了3個月，團隊前期科研工作及原創(chuàng)文章、綜述發(fā)表是我們撰寫這篇綜述的基石。收到約稿后要盡快與雜志主編聯(lián)系，保持積極主動的態(tài)度。在這篇文章的寫作過程中，我和團隊迅速擬定了文章大綱，10篇參考文獻列表并總結(jié)了5項要點，在成文前先與主編進行了溝通，從而大大加快了文章成文、發(fā)表的進程。在篩選文獻的過程中則要嚴格遵循國際標準，納入收到國際認可的隨機對照研究和大樣本縱向隊列研究，同時兼顧團隊的優(yōu)秀成果。
作者簡介
周東，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦電圖與癲癇學(xué)組組長、中國抗癲癇協(xié)會副會長、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會副會長、國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）內(nèi)科治療委員會聯(lián)合主席；《癲癇雜志》主編、Epilepsy Research 編委、Seizure-European Journal of Epilepsy 編委等職務(wù)。主持多項自然科學(xué)基金，累計發(fā)表論文200余篇，其中SCI論文100余篇。
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本文編輯：李 偉
本文排版：陳紅梅 張洪雪