四川大學華西醫(yī)院腎臟內科蘇白海教授團隊于2018年8月29日在Carbohydrate Polymers在線發(fā)表文章“A mussel-Inspired approach towards heparin-immobilized cellulose gel beads for selective removal of low density lipoprotein from whole blood”（影響因子6.044）（長按下方二維碼即可閱讀原文）。
心血管疾病是導致中國城鄉(xiāng)居民死亡的最主要原因。低密度脂蛋白膽固醇水平過高是公認的心血管疾病最大危險因素。降低低密度脂蛋白濃度可有效預防心血管事件發(fā)生，改善患者預后。然而，家族性高膽固醇血癥患者及無法耐受高劑量他汀治療的患者在接受常規(guī)降脂藥物治療后其血脂水平控制欠佳。我們需要新的降脂治療方法（如血脂凈化治療）使頑固性高膽固醇血癥患者的血脂控制達標。臨床現有的血脂凈化治療主要通過血漿灌流從人體中清除低密度脂蛋白，不僅治療時需要抗凝劑保證管路通暢，且這些技術在中國因技術復雜和價格昂貴等原因并未廣泛開展。如何高效、安全地從全血中通過血液灌流直接清除低密度脂蛋白，提高我國頑固性高膽固醇血癥患者血脂控制率？這一難題在血液凈化領域長期未被解決。
該領域的前期研究表明肝素是低密度脂蛋白吸附良好的配基，可通過特異性結合位點及靜電作用從血漿中選擇性地吸附低密度脂蛋白。但截至目前，尚無直接將肝素基的生物材料直接用于血液灌流吸附脂蛋白的研究。
蘇白海教授團隊經過長達兩年的研究，結合血液凈化及高分子化學等多學科技術，利用貽貝仿生法成功將肝素共價接枝在纖維素微球表面，研發(fā)出具有自抗凝特性的載肝素的纖維素微球（HeTaCe），并通過靜態(tài)吸附模型及動態(tài)血液灌流模型進一步驗證了其在全血中對低密度脂蛋白的吸附性能。此外，該團隊還采用不同生物相容性評價方法系統地考察了HeTaCe與血液接觸后對血細胞、凝血時間、補體激活水平等指標的影響，從而驗證這一新型血液接觸材料具有良好的生物相容性和血液灌流的安全性。
本研究結果表明HeTaCe具有良好的生物相容性，治療時不會引起異常的溶血、白細胞下降及血小板下降；同時HeTaCe可顯著延長血液凝血時間，與血液接觸后可引起血液自抗凝（凝血時間超檢測上限），從而實現血液灌流時體外管路的局部抗凝，見圖1。結合前期的研究成果（Zhao W, Liu Q, Zhang X, et al. Rationally designed magnetic nanoparticles as anticoagulants for blood purification. Colloids and surfaces. B, Biointerfaces. 2018; 164:316-323.），本團隊認為，具有局部抗凝特性的HeTaCe在將來應用于血液灌流時可以減少甚至避免抗凝劑的使用，在很大程度上降低患者血液凈化時因抗凝治療帶來的出血風險。
圖1 HeTaCe在局部可通過與凝血因子作用影響血液的凝血時間
另外，該研究還發(fā)現HeTaCe具有優(yōu)異的低密度脂蛋白吸附性能：在靜態(tài)吸附模型中，HeTaCe可特異性地清除高脂血癥患者血漿中的低密度脂蛋白，清除率高達48.3%（低密度脂蛋白初始濃度14 mmol/L），吸附能力為79.1 mg/g；在動態(tài)血液灌流模型中，HeTaCe則可選擇性地從全血中吸附低密度脂蛋白，吸附能力為48.8 mg/g，遠高于這一研究領域其他的低密度脂蛋白吸附劑，而對高密度脂蛋白吸附甚少，見圖2。HeTaCe對低密度脂蛋白的高效及選擇性吸附完美契合了臨床血脂凈化治療的真實需求，有利于幫助頑固性高膽固醇血癥患者更好地控制血脂。
圖2 HeTaCe可選擇性地從血漿或全血中吸附低密度脂蛋白；不同HeTaCe對低密度脂蛋白的吸附結果（a：HeTaCe靜態(tài)吸附LDL的清除率；b：HeTaCe靜態(tài)吸附LDL的吸附容量；c：模擬血液灌流柱模型的數字照片；d：He10Ta1Ce在全血中動態(tài)吸附LDL時LDL及HDL濃度變化曲線）
專家點評
陳玉成教授：蘇白海教授團隊圍繞如何有效、簡單、安全地降低低密度脂蛋白濃度，對低密度脂蛋白吸附器HeTaCe進行深入研究。該研究發(fā)現基于自抗凝特性的HeTaCe的血液凈化系統可以降低低密度脂蛋白和減少抗凝劑使用，有助于降低血液凈化出血風險，有望提高頑固性高膽固醇血癥患者血脂控制率。本文充分詮釋了臨床需求是醫(yī)學科學研究問題的重要源泉，作為臨床醫(yī)生，需要從臨床實踐中提煉科學問題，并依托多學科協作，設計解決問題的創(chuàng)新方法。本研究是醫(yī)工結合開發(fā)新型醫(yī)用材料并回到臨床驗證的代表性模式，不僅具有重要的臨床意義，同時本文所體現的創(chuàng)新研究模式值得學習及推廣。
陳玉成，主任醫(yī)師/教授，醫(yī)學博士，大內科副主任，四川大學華西醫(yī)院心內科教授/主任醫(yī)師，博士生導師，四川省學術技術帶頭人，四川省衛(wèi)計委學術技術帶頭人，美國心臟病學會專家會員（FACC），美國心臟磁共振協會會員（FSMCR）。2001年畢業(yè)于四川大學華西臨床醫(yī)學院七年制專業(yè)，獲臨床醫(yī)學碩士學位，2009年獲四川大學華西臨床醫(yī)學院心血管內科博士學位。畢業(yè)后一直工作于四川大學華西醫(yī)院心內科，現任博士生導師，共培養(yǎng)博士生5 名，碩士生12 名。于2010年10月~2011年10月受國家留學基金委資助赴美國哈佛大學醫(yī)學院Brigham and Women’s Hospital心血管科進修心血管磁共振臨床診斷及研究。在心血管疾病磁共振影像診斷，結構性心臟病介入診斷及治療，疑難及罕見心血管疾病診斷中具有豐富的臨床經驗。
作者投稿心得
本研究立足于血液凈化及生物醫(yī)學工程兩個交叉學科的不同背景，文章撰寫過程中主要從臨床問題引入研究設計思路，著重強調研究成果的臨床意義和不同臨床運用場景，應用恰當方法系統地證實研究設想，并通過圖表生動形象地向讀者展示重要研究結果。作為醫(yī)工結合交叉學科的產物，本文投稿時面臨了不同于往常的困難，如來自特定專業(yè)背景的審稿人可能無法完全理解論文中細節(jié)的實驗設計，故我們在修回稿件時更加詳細直觀地介紹這些問題及其中內在邏輯。
作者介紹
該論文的第一通訊作者為四川大學華西醫(yī)院腎臟內科蘇白海教授。論文共同通訊作者為四川大學高分子科學與工程學院趙長生教授。蘇白海教授團隊碩士生李育霈與博士生韓梅為文章的共同第一作者。
通信作者
蘇白海，四川大學華西臨床醫(yī)學院主任醫(yī)師/教授/博導，四川大學華西醫(yī)院腎臟科副主任，中國研究型醫(yī)院腎臟病分會全國委員，中國醫(yī)院協會血液凈化分會全國委員，四川省醫(yī)學會腎臟病專委會常委，四川省學術帶頭人后備人選，四川省衛(wèi)計委學術技術帶頭人。長期擔任臨床醫(yī)學導論教學工作，注重對學生醫(yī)學人文和從醫(yī)興趣的培養(yǎng)，利用自身成長經歷、醫(yī)工結合實踐引導醫(yī)學生樹立科技創(chuàng)新、產業(yè)報國夢想。負責國家十三五重點研發(fā)計劃等國家及省部級課題8項，參編著作6部，發(fā)表文章50余篇，獲國家發(fā)明專利2項，指導學生獲得2017年國家級“互聯網+”雙創(chuàng)比賽金獎。獲得“四川大學青年骨干教師”、“學生心目中最喜愛教師”等多項榮譽。
第一作者
李育霈，四川大學華西臨床醫(yī)學院內科學（腎臟）專業(yè)在讀碩士，主要研究方向為醫(yī)用生物材料研發(fā)及評價，發(fā)表SCI論文7篇（第一作者1篇），在包括ASN Kidney Week 2018及ERA-EDTA 2019等國內外學術會議以第一作者發(fā)表會議論文6篇。
團隊簡介
蘇白海教授團隊主要研究方向為醫(yī)用血液凈化材料研發(fā)、急性腎損傷及慢性腎臟病-礦物質骨代謝紊亂等相關領域的臨床及基礎研究，擁有從事前期生物材料設計與研發(fā)、中期動物實驗安全性與有效性驗證及后期臨床試驗評價的多領域跨學科全方位的研究人員（其中包括1名主治醫(yī)師及7名在讀博士碩士），現已參與并完成三個血液透析（灌流）器的轉化上市。團隊旨在根據臨床對血液凈化方式變革的迫切需求，針對不同疾病具體實際研發(fā)并轉化新型血液凈化材料，致力于全球領先的穿戴式人工腎的研發(fā)，以期推動全球范圍內血液凈化材料創(chuàng)新及成果產業(yè)化轉化再上新臺階，通過科技創(chuàng)新造福人類健康事業(yè)。
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本文編輯：蔡羽嘉
本文排版：陳紅梅 張洪雪