四川大學華西醫(yī)院肝臟外科嚴律南教授團隊2016年6月發(fā)表于 British Journal of Surgery 的文章“Response to transarterial chemoembolization as a selection criterion for resection of hepatocellular carcinomas”（影響因子：5.889）（文章原文鏈接點擊文后二維碼，即可到達）。
對于中期肝細胞肝癌（HCC）即巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）-B 期的 HCC，國外主張以肝動脈化療栓塞術（TACE）治療為主，也有大量文獻報道 BCLC-B 期的 HCC 也可以獲益于肝切除手術，其主要原因在于 BCLC-B 期的 HCC 生物學活性存在差異。篩選出生物學活性較低的 HCC 實施手術切除，可以使得這部分患者獲益。 而常應用的生物學標志物如 AFP、mir-RNAs等，其準確性較差，臨床應用有限。 TACE 是適用于治療中晚期 HCC 的一種手段，腫瘤病灶對 TACE 治療的反應也存在巨大差異。四川大學華西醫(yī)院肝臟外科嚴律南教授團隊的該項研究嘗試性探索了以BCLC-B 期 HCC 患者對 TACE 治療的反應來預測其接受肝切除手術的效果
該研究回顧性納入2002年1月至2008年7月期間在四川大學華西醫(yī)院診斷為 BCLC-B 期的 HCC 接受 TACE 治療后行手術切除的病例，HCC 對術前 TACE 治療的反應采用改良的實體腫瘤反應評估標準（mRECIST 標準）來評價，病灶呈現(xiàn)完全反應或部分反應者被納入反應組，而疾病穩(wěn)定和疾病進展被納入無反應組，該研究最終有242例患者納入分析。其結果顯示：經(jīng)過1～8次（平均2.5次）的TACE治療, 反應組有141例（其中37例為完全反應，104例為部分反應），無反應組101例（其中61例為疾病穩(wěn)定，40例為疾病進展），見圖1。 反應組術后1、3及5年累積總體生存率和無瘤生成率均明顯高于無反應組（P<0.001），見圖2和圖3。對影響總體生存率及無瘤生存率因素的單因素及多因素分析結果顯示，對術前TACE治療無反應［HR=1.22，95%CI（1.09，1.32），P<0.001］和微血管侵犯［HR=1.18，95%CI（1.00，1.27），P<0.001］是其獨立危險因素。該研究結果提示，采用 mRECIST 標準評估 BCLC-B 期 HCC 對 TACE 治療的反應可以用來指導手術切除并預估其預后。
圖1 示242例BCLC-B期HCC患者行1～8次的TACE治療后， 應用mRECIST標準的評價結果
圖2 示反應組和無反應組術后1、3和5年的累積總體生存率（a）和無瘤生存率（b）比較結果，P＜0.01（log rank檢驗）
圖3 根據(jù)TACE的療程數(shù)預測患者總體生存率（a）和無瘤生存率（b）的ROC曲線
專家點評
劉允怡（中國科學院院士、香港中文大學醫(yī)學院卓敏外科研究教授）：
研究結果： 這是一個回顧性研究分析前瞻性收集 242例患巴塞羅那B期肝癌病人的資料，在1～8次TACE治療后接受部分肝切除術。 作者應用mRECIST將病人術前對TACE反應分為兩組：反應組（包括CR和PR，n=141），無反應組（包括SD和 PR，n=101）。結果顯示：在肝切除后1、3及5年的總存活率和無瘤存活率，反應組比無反應組都顯著較佳（均P<0.01）。多因素分析結果顯示：對TACE有反應和微血管侵犯是總存活率和無瘤存活率的獨立預測因素。因此，mRECIST可作為選擇巴塞羅那B期病人進行部分肝切除病人的標準。
文章亮點：這篇文章能刊登于British Journal of Surgery 可以肯定地說該研究是在國際外科水平的前緣。在2016年該雜志的影響因子為5.899，在外科雜志中排列很高，在國際上十分有影響力。我嘗試列舉一些該研究的亮點：① 使用回顧性研究來分析前瞻性收集的數(shù)據(jù)；② 病例多（n=244），而其同質性高（全都選巴塞羅那B期肝癌病人，接受TACE后進行部分肝切除）；③ 每一病人都有超過5年存活的數(shù)據(jù)；④ 使用國際認可的定義，如mRECIST，肝癌定義；⑤ 分析數(shù)據(jù)合理，使用適當統(tǒng)計手段；⑥ 得出的結論對臨床工作有指導意義。
文章批評：讓我在這篇文章雞蛋中挑出一些骨頭出來：① 巴塞羅那分期是在1999年提出，期間修改多次，但這分期，尤其是A和B期還是模糊不清（Yang T, et al. World J Gastroenterol， 2015，21: 8256-8261）。究竟單個肝癌大于5 cm應是A或B期，尚有爭議。雖然Lei J, et al. 在他們的研究避免使用單個肝癌，但嚴格來說，他們入組的病人，只是巴塞羅那B期病人的一部分。巴塞羅那對B期 病人治療的指南為TACE， 但在世界上最著名的10個肝臟中心，都不跟從這指南，把B期甚至C期病人，進行部分肝切除，長遠存活率都比TACE好（Torzilli G, et al. Ann Surg， 2013，257:929-937）。② 手術前使用TACE在肝癌治療中，有兩個手段，第一手段在可切除肝癌病人進行術前新輔助性治療，希望能改善術后長遠存活率。這手段已被一個隨機研究顯示沒有療效，而且不應進行（Zhou WP, et al. Ann Surg， 2009，249:195-202）。另一手段在不可切除的肝癌病人進行，希望可以降期后才進行治愈性肝切除（Lau WY, et al. J Surg Oncol， 2007，14: 3301-3309）。Lei J, et al. 的研究相信只是進行在肝癌可切除的病人中，但在一篇系統(tǒng)性研究和薈萃分析清楚顯示這些病人接受肝切除比TACE長遠存活率好（Liang L, et al. HPB， 2018，20:110-119）。究竟我們還應否使用TACE來選擇進行肝切除有很大疑問。
總結： 該研究進行十分嚴謹，但在這文章登出之后，有些新的醫(yī)學證據(jù)出來，挑戰(zhàn)巴塞羅那指南在肝癌B期病人是否只應接受TACE。 病人直接進行肝切除，或先進行TACE篩選后才進行肝切除這兩組不同治療方案，孰優(yōu)孰劣，尚要多一些臨床研究才可確定。
劉允怡 院士
? 中國科學院院士
? 香港中文大學醫(yī)學院卓敏外科研究教授
? 澳大利亞皇家外科學院榮譽院士
? 香港外科醫(yī)學院榮譽院士
? 英國愛丁堡皇家外科學院院士
? 英國皇家外科學院院士
? 英國格拉斯哥皇家外科學院院士
? 香港醫(yī)學?？茖W院外科院士
專家點評
陳實教授：肝細胞肝癌（HCC）是多發(fā)病和常見病，往往威脅病人生命。到目前為止，腫瘤結節(jié)的大小和數(shù)量已經(jīng)成為許多實體腫瘤預后評估的主要依據(jù)，如米蘭標準和HCC切除的巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）系統(tǒng)。雖然經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）已經(jīng)是常規(guī)用于肝癌的治療手段之一，但TACE用于BCLC-B期肝細胞癌仍存在爭議。本研究創(chuàng)新性地檢測BCLC-B期肝細胞癌TACE后腫瘤生物學指標的反應性，結果提示可用于確定病人復發(fā)風險性，也可作為BCLC-B期肝細胞癌患者肝切除的選擇標準。該研究進一步擴大病例數(shù)研究，為建立和制定TACE后肝切除的新標準有重要意義和臨床應用價值。
陳實教授，主任醫(yī)師，博士生導師， 任職于華中科技大學同濟醫(yī)學院，專業(yè)領域：腹部器官移植和移植基礎研究；中華醫(yī)學會器官移植分會第四屆、第五屆主任委員，《中華器官移植雜志》名譽總編輯。
專家點評
黃孝倫教授：世界范圍內，原發(fā)性肝細胞性肝癌（HCC）發(fā)病率高、約50%病例在我國，預后差[1]。目前對肝癌病人的預后評估方法尚未統(tǒng)一，巴塞羅那肝癌（BCLC）分期標準得到了廣泛認可并用于臨床實踐和研究。然而，對BCLC中期HCC病人的治療方案選擇及預后仍存爭議[2]。
來自四川大學華西醫(yī)院嚴律南教授團隊在British Journal of Surgery上發(fā)表文章[3]，對BCLC中期病人，以TACE治療的反應作為肝切除的指征標準進行了深入分析和研究。該研究回顧性納入242例TACE治療后接受肝切除的BCLC中期HCC病人，根據(jù)修改的實體瘤反應評估標準（mRECIST）來評估BCLC中期HCC對TACE治療的反應，以及選擇肝切除及其預后評估的應用價值。
目前，以米蘭標準為代表的分級體系，根據(jù)腫瘤的數(shù)目和腫瘤的直徑作為是采用肝移植或肝切除的“金標準”，以及判斷術后遠期療效的最重要因素。但近年研究證實，HCC外周是腫瘤異質性的代表區(qū)域，以及腫瘤侵犯微血管和腫瘤衛(wèi)星灶的高發(fā)區(qū)，這一生物學特征將直接影響腫瘤的轉移、復發(fā)和預后[4]。尤其是在中國，BCLC中期HCC病人90%合并有乙肝后肝硬化，多數(shù)病人就診時已是中晚期，微血管侵犯、腫瘤衛(wèi)星灶等特征更為突出。因此，巴塞羅那肝癌（BCLC）分期標準是否完全適合中國的HCC病人值得商榷。
嚴律南教授團隊創(chuàng)新性的提出，將mRECIST作為BCLC中期HCC病人肝切除的選擇標準，且提出第二次TACE的腫瘤反應可能是HCC切除的重要因素。該研究結果， 對BCLC中期HCC病人選擇治療的方案具有重要的參考價值和現(xiàn)實意義。
參考文獻
1 Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):
87-108.
2 Zhong JH, Ke Y, Gong WF, et al. Hepatic resection associated with good survival for selected
patients with intermediate and advanced-stage hepatocellular carcinoma. Ann Surg, 2014, 260(2): 329-340.
3 Lei JY, Zhong JJ, Yan LN, et al. Response to transarterial chemoembolization as a selection criterion
for resection of hepatocellular carcinomas. Br J Surg, 2016, 103(7): 881-890.
4 Roayaie S, Blume IN, Thung SN, et al. A system of classifying microvascular invasion to predict
outcome after resection in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2009, 137(3): 850-855.
黃孝倫：醫(yī)學博士，主任醫(yī)師（一級專家），外科教授，博士及博士后導師，國務院政府特殊津貼專家。長期從事肝膽胰腺?？?腫瘤術后細胞免疫治療。四川省“學術和技術帶頭人”，四川省“百人計劃”引進人才，活體部分肝移植或兒童肝移植項目主任，中國醫(yī)師協(xié)會組織與細胞移植專委會副主任委員；國家生物工程學會組織與細胞專委會副主任委員；中國免疫學會理事、四川省器官移植免疫專委會主任委員、四川省干細胞移植專家委員會主任委員，四川省醫(yī)學會急性胰腺炎專委會副主任委員等。擔任《中華消化外科雜志》《中華肝膽外科雜志》《中國普外基礎和臨床雜志》《中國實用器官移植雜志》等雜志編委。已指導研究生10余人、博士后3人。國家重大科學研究項目（973）、四川省科技廳、衛(wèi)計委等省部級多項課題負責人。
工作經(jīng)歷：1998年7月獲得四川大學華西臨床學院，博士學位；1998-2002年，中山大學附一院器官移植中心工作：博士后、副教授，師從著名的肝移植專家黃潔夫教授，以肝移植為主。2002-2010年，美國賓夕法尼亞大學醫(yī)院器官移植中心外科助理教授，主要從事肝臟、膽道、胰腺外科和器官移植。2010年以“海外高層次人才”引進到四川省人民醫(yī)院工作。
作者投稿心得
British Journal of Surgery，作為歐洲外科學協(xié)會的官方雜志，其審稿較快，審稿專家多，所以大部分的論文都會送外審（都會有具體的審稿意見），審稿專家一般為3～5人，其中有一名統(tǒng)計學專家。該雜志對稿件要求嚴格，尤其要求研究的新穎性，且對清樣的校隊尤其嚴格。
通信作者
嚴律南，男，1967年畢業(yè)于重慶醫(yī)科大學，相繼獲四川大學醫(yī)學碩士及博士學位?，F(xiàn)任四川大學華西醫(yī)院普外科學科主任、外科教授、博士生和博士后導師、四川大學終身教授、享受政府特殊津貼。曾任：中華醫(yī)學會全國外科學會常務委員；中華醫(yī)學會肝臟移植學組副主任委員；中華醫(yī)學會四川外科學會主任委員；中國抗癌協(xié)會全國肝癌專委會副主任委員等；現(xiàn)任：中國醫(yī)療保健國際交流促進會肝膽疾病專業(yè)委員會主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會器官移植分會顧問。任：《中國普外基礎與臨床雜志》主編；《國際肝膽胰外科雜志（英文版）》副主編；《中華肝膽外科雜志》副主編；《中華器官移植雜志》副主編。從事肝臟外科、肝臟移植、及肝癌基因治療的研究。實施肝癌手術8000余例，開展了中央型肝癌切除，肝尾葉切除，等新手術及復雜手術。實施臨床肝臟移植1500余例，取得5年生存率達80. 5%的良好成績，開展活體肝移植400余例，達到國際先進水平。發(fā)表論文300余篇，主編《肝臟外科》《普通外科手術學》《現(xiàn)代肝臟移植學》《活體肝移植》《Operative Techniques in Liver Resection》等專著6本，培養(yǎng)博士生100余名，碩士生40余名，博士后4名。獲多項國家自然科學基金5項、國家教委博士點基金及省衛(wèi)生廳重點項目基金6項。獲國家科技成果三等獎1項，省科技成果一等獎4項。
第一作者
雷建勇，醫(yī)學博士，博士后，副教授，副研究員，碩士研究生導師，現(xiàn)任美國甲狀腺協(xié)會會員，中國研究型醫(yī)院協(xié)會甲狀腺專委會青年委員。第一作者或通訊作者發(fā)表醫(yī)學論文60余篇，其中英文SCI 50余篇（包括Thyroid，British Journal of Surgery，Annals of Surgery），主持國家級或省部級各項課題6項，總經(jīng)費80余萬元。第一發(fā)明人獲國家級專利6項，其中發(fā)明專利3項。
團隊簡介
四川大學華西醫(yī)院肝臟外科及肝臟移植中心團隊是國內醫(yī)院中最強的團隊之一，含8 位博導教授，均有各自獨特的創(chuàng)新臨床研究方向。 在肝切除方面在國際上首創(chuàng)了：格氏鞘外簡易半肝血流阻斷技術，勾扎法斷肝，轉流下切肝，體外肝切除，肝后腔靜脈切除重建等高難復雜技術。在肝移植方面，施行了國內第 1 例成人活體肝移植及活體雙供肝肝移植，建立了一系列保證活體供者安全的評估標準及規(guī)范，成為國內活體肝移植的領頭羊。
獲得多項國家級課題並取得大量科研成果： 包括國家科技支撐計劃、國家973計劃、國家863計劃、科技部重大專項、十一五、十二五課題、臨床學科重點建設和國家自然科學基金等課題研究。共承擔了國家和省級課題共計69項。
團隊先后主編了《活體肝移植》《肝臟外科》《肝臟能量代謝與現(xiàn)代肝臟外科》《普通外科手術學》和《現(xiàn)代肝臟移植學》專著5部，同時應德國Springer出版社邀請主編《Techniques of Liver Resection》英文版本肝臟外科專著。團隊成員同時還參編了各類專著及教材共計10余部，如我國五年制、八年制教材《外科學》。同時，團隊在臨床實踐中不斷總結經(jīng)驗和改進技術，先后獲國家專利14項。近 10 來年，共發(fā)表SCI論文196篇；其中在專業(yè)頂級期刊發(fā)表論文6篇，最高影響因子12分。
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