四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科黃媚娟、張衍團隊于2016年5月在Journal of Thoracic Oncology發(fā)表文章“Response to Crizotinib Observed in Lung Adenocarcinoma with MET Copy Number Gain but without a High-Level MET/CEP7 Ratio, MET Overexpression, or Exon 14 Splicing Mutations”（影響因子12.46）(長按下方二維碼即可閱讀全文)。
MET基因是非小細胞肺癌的一種少見的驅(qū)動基因，在2015年，有報道的MET主要激活方式包括擴增（特指MET/CEP7比值升高）、免疫組化過表達以及14外顯子跳躍突變?？截悢?shù)增加雖有少數(shù)幾例報道，但均為擴增合并拷貝數(shù)增加。單純拷貝數(shù)增加是否為MET的激活方式尚無報道。而另一個類似的驅(qū)動基因HER-2在當時已做了較深入研究，發(fā)現(xiàn)其激活方式既包括擴增也包括單純拷貝數(shù)增加，因此我們設(shè)想拷貝數(shù)增加可能也是MET基因潛在的激活方式。。。。。。。四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科黃媚娟、張衍團隊于2016年5月在Journal of Thoracic Oncology發(fā)表文章“Response to Crizotinib Observed in Lung Adenocarcinoma with MET Copy Number Gain but without a High-Level MET/CEP7 Ratio, MET Overexpression, or Exon 14 Splicing Mutations”（影響因子12.46）(長按下方二維碼即可閱讀全文)。
我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)了一例有趣的病例，這是一位55歲中年男性IV期肺腺癌患者，不同尋常的是他的MET基因的FISH檢測發(fā)現(xiàn)MET/CEP7的比值只有1.21，屬于擴增陰性的范疇，但MET平均每個細胞的拷貝數(shù)卻高達6.7，這類患者是否屬于MET激活？MET抑制劑克唑替尼又是否有效，這是一個極具創(chuàng)新性的臨床問題。
為了符合倫理規(guī)范，該患者首先接受了標準的一線和二線化療，在無標準治療方式的三線治療中，我們與患方充分溝通后最終給予了MET抑制劑克唑替尼治療，令人欣喜的是，25天后患者的所有腫瘤，包括右上肺病灶、胸膜轉(zhuǎn)移灶、右腎上腺轉(zhuǎn)移灶和皮下轉(zhuǎn)移灶都有明顯退縮，評價部分緩解（PR）（圖1）。
為了避免其他MET激活方式的混雜，我們安排了免疫組化和測序排除了高級別的MET過表達和14外顯子跳躍突變，證明這個患者代表了一類特殊的肺腺癌人群，即不合并MET擴增、過表達和14外顯子跳躍突變的單純MET拷貝數(shù)增加的肺腺癌人群，且MET抑制劑克唑替尼確切有效。據(jù)報道，MET拷貝數(shù)增加的肺腺癌人群可能高達15%，遠高于擴增所占的4%。因此，本研究可能使更多的患者臨床獲益。
本研究從臨床現(xiàn)象入手，在國際上首次報道了MET抑制劑克唑替尼對單純MET拷貝數(shù)增加肺腺癌人群的有效應(yīng)答，揭示了MET拷貝數(shù)增加可能也是MET新型激活方式，對MET基因激活方式的完善，MET陽性肺腺癌定義的擴展以及進一步的轉(zhuǎn)化性的臨床研究做出了開創(chuàng)性的、富有意義的探索，也為進一步臨床研究的開展提供了依據(jù)。
圖1 跨時間線的腫瘤治療方案以及影像學(xué)評價。標準的兩線化療方案均為原發(fā)耐藥，進展十分迅速。采用MET抑制劑克唑替尼治療后原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶均出現(xiàn)明顯退縮
專家點評
汪進良：這是一例非常有趣的存在單純MET基因拷貝數(shù)增加，同時克唑替尼治療有效的晚期非小細胞肺癌病例。我們知道，雖然MET突變在非小細胞肺癌中是一種少見突變，但MET基因突變的表現(xiàn)形式和分子檢測手段卻有多種。突變的表現(xiàn)形式既有蛋白過表達，又可能是14外顯子跳躍突變，還可能是基因擴增。而檢測的手段包括免疫組化、基因測序、原位免疫熒光雜交等。在本例中，患者是確診的多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期肺腺癌，經(jīng)原位免疫熒光雜交檢測確認是單純的MET基因拷貝數(shù)增加，排除了合并MET擴增、過表達或14外顯子跳躍突變的可能，還排除了ALK、ROS1這些與克唑替尼治療有關(guān)的融合突變存在的可能。繼而在患者的三線治療中給予有MET抑制作用的克唑替尼進行治療，患者腫瘤從原發(fā)灶到轉(zhuǎn)移灶均得到顯著緩解。而既往對單純MET基因拷貝數(shù)增加的研究幾無報道，有效治療案例更是欠缺。本病例中，研究人員從臨床入手，深度檢測，仔細分析，科學(xué)論證，為我們提供了一例難得的病例，也體現(xiàn)了研究團隊很高的創(chuàng)新意識和科學(xué)素養(yǎng)。該病例的研究探索為進一步認識MET基因突變，以及對單純MET拷貝數(shù)增加的非小細胞肺癌患者的治療提供了新的思路，具有重要的參考價值和指導(dǎo)意義，并為進一步的轉(zhuǎn)化和臨床研究提供了重要依據(jù)。
汪進良，副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師，就職于解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。擔(dān)任中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）青年專家委員會委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會分子腫瘤與免疫治療專委會常務(wù)委員、秘書長，北京乳腺病防治學(xué)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會常務(wù)委員、秘書，中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會（CGOS）姑息與康復(fù)分委會常務(wù)委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員，《中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測雜志》、《中國腫瘤臨床》、《癌癥進展》審稿專家。
專家點評
李力：本研究報道了一例MET拷貝數(shù)增加的晚期肺癌患者，后線使用克唑替尼取得了顯著療效的典型案例，首次證實MET單純拷貝數(shù)增加為MET基因的新的激活方式。本研究具有多個亮點：（1）其干預(yù)措施符合臨床診療和倫理的規(guī)范，在標準一、二線治療失敗后進行干預(yù)，帶來顯著臨床獲益的同時，也規(guī)避了倫理的風(fēng)險；（2）其研究設(shè)計嚴謹，策略完善，為了證實MET單純拷貝數(shù)增加為致病變異，采取多種手段排除了MET擴增、過表達和14外顯子跳躍突變；（3）本研究的結(jié)論對于指導(dǎo)臨床實踐具有重要意義，為特定患者的治療方式提供了新選擇，值得開展更多的臨床研究。
李力，陸軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任、副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師，陸軍軍醫(yī)大學(xué)與美國加州大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士，中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會青年委員，全軍呼吸專委會青委會副主任委員，重慶市醫(yī)學(xué)會呼吸專委會委員，重慶市醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會青委會副主任委員，2018CSCO全國35歲以下最具潛力青年腫瘤醫(yī)師。
作者投稿心得
首先，本研究是具有創(chuàng)新性的肺癌靶向治療的個案報道，主要創(chuàng)新性在于報道了一種新型的MET基因潛在的激活方式，我們仔細梳理了關(guān)于MET激活的所有既往文獻，做了充分的文獻準備工作，完善的背景準備是成功的基礎(chǔ)；其次，為了避免已有激活方式混雜干擾，我們檢測了所有的已知其他激活方式，其中MET免疫組化當時只有廣東省人民醫(yī)院可以進行，團隊排除萬難，最終完成了補充檢測。工作的細致性是成功的關(guān)鍵。第三，本研究聚焦于肺癌靶向治療新發(fā)現(xiàn)，在當時是研究熱點，投稿我們選擇了胸部腫瘤領(lǐng)域頂級雜志Journal of Thoracic Oncology，而該雜志也對靶向治療很感興趣，最終本研究很快被接收。
通信作者
黃媚娟，腫瘤學(xué)教授、博士、博士生導(dǎo)師，主要從事肺癌等胸部惡性腫瘤的臨床診療、轉(zhuǎn)化性研究及臨床研究工作。擔(dān)任四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科副主任，四川省腫瘤學(xué)會副理事長，四川省腫瘤學(xué)會肺癌專委會主任委員，四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會腫瘤營養(yǎng)與防治專委會副主任委員，CSCO（中國臨床腫瘤協(xié)會）中青年委員會委員，CSCO 非小細胞肺癌專委會委員，IASLC（國際肺癌協(xié)作組）成員，國家自然基金評審專家，科技部評審專家。曾于美國NCI, 美國希望之城癌癥中心從事抗腫瘤新藥研發(fā)及臨床評價工作。負責(zé)自然基金項目2項及國家重大項目分課題三項。負責(zé)并參與國際及國內(nèi)I-III期臨床研究數(shù)十項。作為第一及通訊作者在PNAS、JTO等期刊發(fā)表SCI論文20余篇，NCCN指南多次引用研究結(jié)果。
共同第一作者
張衍，醫(yī)學(xué)博士、副教授，博士畢業(yè)后于四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科留院工作至今。工作期間曾公派至美國梅奧診所腫瘤科訪學(xué)一年，從事肺癌等常見胸部腫瘤的診治，主要擅長靶向治療、免疫治療及化療的內(nèi)科治療，并結(jié)合臨床致力于轉(zhuǎn)化型基礎(chǔ)研究。在國際雜志上發(fā)表SCI收錄學(xué)術(shù)論文11篇，最高影響因子為12.46。作為負責(zé)人承擔(dān)國家及省級科研項目3項，到賬經(jīng)費七十余萬元。
共同第一作者
王威亞，病理學(xué)副教授、博士、碩士生導(dǎo)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科主診醫(yī)師，主要從事外科病理診斷和肺癌病理臨床研究工作。擔(dān)任中國抗癌協(xié)會腫瘤病理學(xué)專業(yè)委員會肺癌病理學(xué)組委員，中國肺癌防治聯(lián)盟四川省分聯(lián)盟委員，四川省腫瘤學(xué)會肺癌專業(yè)委員會委員，成都醫(yī)學(xué)會病理專委會委員，曾赴美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心訪學(xué)進修半年，專業(yè)方向為呼吸疾病病理診斷。完成國家自然科學(xué)基金青年基金一項，以第一作者或通訊作者共發(fā)表SCI文章16篇和中文文章6篇，協(xié)作發(fā)表中英文文章共42篇。
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本文編輯：張 敏
本文排版：陳紅梅 張洪雪