四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/腫瘤生物治療研究室周西坤副研究員團(tuán)隊(duì)和生命科學(xué)學(xué)院張修月教授團(tuán)隊(duì)合作，于2019年1月在Nature Microbiology（影響因子14.3）上發(fā)表文章“TesG is a type I secretion effector of Pseudomonas aeruginosa that suppresses the host immune response during chronic infection”（長按下方二維碼即可閱讀全文）。
銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是臨床上一種重要的條件致病菌，可以引起動(dòng)植物以及人類多種器官發(fā)病。在燒傷患者、肺囊胞性纖維癥患者、慢性阻塞性肺病和支氣管擴(kuò)張等免疫功能不全的患者中尤為常見，對(duì)大眾健康具有較大威脅。據(jù)中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，銅綠假單胞菌在我國院內(nèi)感染的檢出率約占10%。銅綠假單胞菌與其它臨床致病菌相比具有相對(duì)較大的基因組，因此該菌能夠以復(fù)雜多變的胞內(nèi)調(diào)控機(jī)制適應(yīng)環(huán)境，可利用不同的胞內(nèi)代謝和毒力系統(tǒng)導(dǎo)致急性和慢性肺部感染。
銅綠假單胞菌的肺部感染是臨床常見且難治的一種感染類型，該菌進(jìn)化適應(yīng)性強(qiáng)，耐藥問題突出，易形成慢性感染，但其致病機(jī)制研究仍不清楚，成為臨床抗菌治療中的難題。研究人員成功構(gòu)建小鼠急性和慢性肺部感染動(dòng)物模型，通過原位轉(zhuǎn)錄組測(cè)序?qū)︺~綠假單胞菌在兩種不同入侵模型中的表達(dá)譜進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在慢性肺部感染中，銅綠假單胞菌可以通過群體感應(yīng)（Quorum-sensing）系統(tǒng)調(diào)控一種新的效應(yīng)蛋白的表達(dá)（作者將其命名為TesG），而后通過I型分泌系統(tǒng)Tes-T1SS將TesG蛋白分泌到細(xì)菌胞外環(huán)境。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)敲除該效應(yīng)蛋白后，可顯著降低銅綠假單胞菌介導(dǎo)的小鼠肺部慢性感染能力。深入機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：TesG蛋白可由真核細(xì)胞網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入巨噬細(xì)胞胞內(nèi)，并通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制真核細(xì)胞small GTPase家族蛋白（如RhoA）的激活，從而抑制下游一系列的細(xì)胞炎癥反應(yīng)，如炎癥細(xì)胞的募集、巨噬細(xì)胞細(xì)胞的骨架重排以及粘附和吞噬能力。
綜上，該研究揭示了由銅綠假單胞菌I型分泌系統(tǒng)分泌的新型效應(yīng)蛋白TesG，通過抑制宿主免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致細(xì)菌性肺部慢性感染的形成和維持，進(jìn)一步證實(shí)真核細(xì)胞small GTPase在病原菌—宿主互作過程中扮演重要角色，提示靶向干預(yù)TesG對(duì)small GTPase活性可為銅綠假單胞菌導(dǎo)致的慢性肺部感染提供治療新策略。
引用本文：Kelei Zhao, Wujiao Li, Jing Li, Teng Ma, Kailun Wang, Yang Yuan, Jing Shirley Li, Rou Xie, Ting Huang, Yige Zhang, Yingshun Zhou, Nongyu Huang, Wenling Wu, Zhen Wang, Jun Zhang, Bisong Yue, Zongguang Zhou, Jiong Li, Yu-Quan Wei, Xiuyue Zhang & Xikun Zhou. TesG is a type I secretion effector of Pseudomonas aeruginosa that suppresses the host immune response during chronic infection. Nature Microbiologyvolume 4, pages459–469 (2019). DOI：https://doi.org/10.1038/s41564-018-0322-4
專家點(diǎn)評(píng)
李雪峰教授：嚴(yán)重感染致病菌銅綠假單胞菌效應(yīng)蛋白調(diào)控宿主炎癥反應(yīng)的新型蛋白質(zhì)機(jī)器是近年來廣為研究的熱點(diǎn)。周西坤研究團(tuán)隊(duì)對(duì)銅綠假單胞菌新型效應(yīng)蛋白調(diào)控宿主呼吸系統(tǒng)急性和慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)行比較差異分析，揭示了一種新的I型分泌的毒力蛋白TesG，受細(xì)菌集群效應(yīng)調(diào)控，從而介導(dǎo)宿主肺部慢性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，TesG蛋白可由細(xì)菌分泌，通過宿主吞噬效應(yīng)進(jìn)入胞內(nèi)，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合宿主小GTPase家族蛋白，進(jìn)而抑制其激活，最終抑制下游免疫炎癥反應(yīng)，這種免疫抑制最終轉(zhuǎn)化為肺部慢性感染。此工作設(shè)計(jì)新穎，依賴其扎實(shí)的背景和縝密的邏輯，詳盡地研究了一種新的銅綠假單胞菌效應(yīng)蛋白和其調(diào)控宿主慢性炎癥反應(yīng)的新型蛋白質(zhì)機(jī)器作用靶點(diǎn)，并構(gòu)建了病原體-宿主蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖譜，為后續(xù)針對(duì)TesG和小GTPase蛋白設(shè)計(jì)相應(yīng)藥物以抵御慢性肺部感染提供了新的策略。
李雪峰，教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任廣州醫(yī)科大學(xué)中法霍夫曼免疫研究所學(xué)科帶頭人，呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI，同時(shí)受聘為廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院特聘教授。2018年受聘廣東省“青年珠江學(xué)者”，2019年入選廣東省“杰出青年醫(yī)學(xué)人才”，廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)疾病模型分會(huì)常委。主持國家自然科學(xué)基金、博士后基金面上一等和特別資助、廣州市科技計(jì)劃等項(xiàng)目，參與包括美國NIH R01、高等學(xué)校學(xué)科創(chuàng)新引智計(jì)劃（“111”計(jì)劃）等多個(gè)科研項(xiàng)目。現(xiàn)為美國免疫學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)員和美國白細(xì)胞學(xué)會(huì)會(huì)員，并擔(dān)任J Immunol等期刊審稿專家。
作者投稿心得
現(xiàn)有研究主要聚焦于病原細(xì)菌急性感染時(shí)的毒力作用機(jī)制，而對(duì)臨床危害較大的慢性感染了解甚少。因其機(jī)制不清，臨床上治療也成為痛點(diǎn)亟待解決。聽聞很多前輩分享要從臨床問題和需求出發(fā)確立科研方向，經(jīng)此也深有體會(huì)，此點(diǎn)創(chuàng)新性是論文能夠獲得修回機(jī)會(huì)的關(guān)鍵。Nature Microbiology雜志審稿人和編輯專業(yè)負(fù)責(zé)，審稿人從論文研究思路和細(xì)節(jié)等各個(gè)方面提出問題，編輯根據(jù)審稿意見整理強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵問題所在，作者需要在與編輯保持良好的溝通前提下盡可能的回答提出的問題，特別是一些關(guān)鍵問題。
共同通訊作者
周西坤，四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/腫瘤生物治療研究室副研究員，四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人后備人選。主要研究方向?yàn)檠装Y相關(guān)疾病的天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，近年以第一作者或通訊作者（含共同）在Nature Microbiology（2016，2019）、Molecular Cellular Biology、Nature Communications和Molecular Cancer等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文15篇。
共同通訊作者
張修月，四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，主要研究方向：珍稀瀕危動(dòng)物保護(hù)遺傳學(xué)、保護(hù)基因組學(xué)及疾病防治，主持國家自然科學(xué)基金及省部級(jí)其他研究項(xiàng)目10余項(xiàng)，以第一作者或通訊作者在Nature Microbiology、Molecular Ecology Resources和BMC Genomics等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表研究論文20余篇。
團(tuán)隊(duì)簡介
周西坤副研究員團(tuán)隊(duì)
團(tuán)隊(duì)主要研究天然免疫系統(tǒng)的一類關(guān)鍵細(xì)胞—巨噬細(xì)胞—在機(jī)體抗病原微生物感染、惡性腫瘤和自身免疫性疾病病理進(jìn)程中的調(diào)控作用。利用基因工程小鼠與相應(yīng)疾病模型，結(jié)合病人樣品，通過生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等多種手段來研究和闡明巨噬細(xì)胞天然免疫信號(hào)通路在重大炎癥性疾病中的功能和調(diào)節(jié)機(jī)制，探索基于巨噬細(xì)胞的免疫治療新策略。
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本文編輯：汪文靜
本文排版：陳紅梅 張洪雪