四川大學(xué)華西醫(yī)院彭?xiàng)鹘淌趫F(tuán)隊(duì)于2018年3月在Journal of Thoracic Oncology（影響因子12.46）發(fā)表文章“Reporting on two novel fusions, DYSF–ALK and ITGAV-ALK, coexisting in one patient with adenocarcinoma of lung, sensitive to crizotinib” （長按下方二維碼即可閱讀原文）。
ALK基因融合是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）非常重要的基因突變，ALK陽性的NSCLC患者能通過使用ALK抑制劑明顯延長生存期。ALK基因融合的搭檔除了最常見的EML4外還有一些報(bào)道，例如在肺癌中發(fā)現(xiàn)的TFG、KIF5B、 KLC1、DCTN1、SQSTM，和在其他腫瘤中發(fā)現(xiàn)的NPM、ATIC、TPM3、CLTC、PPFIBP1、MYH9、MSN、RNABP2、SEC31L1等。常見的EML4-ALK融合是對ALK抑制劑有明確療效的融合形式，但其它罕見融合是否有效，僅有一些零星的報(bào)道。目前已有報(bào)道BCL11A-ALK、BIRC6-ALK和HIP1-ALK融合突變的NSCLC患者能從克唑替尼中獲益。但國內(nèi)外尚無關(guān)于DYSF-ALK和ITGAV-ALK這兩種融合突變的文獻(xiàn)報(bào)道。彭?xiàng)鹘淌趫F(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了1例晚期肺腺癌患者同時具有DYSF-ALK和ITGAV-ALK這兩種罕見的ALK融合突變，經(jīng)過對患者的治療、療效評價和隨訪，觀察到克唑替尼對該患者治療有效。
該患者為一名44歲的吸煙男性，因進(jìn)行性加重的呼吸困難和活動后氣促于2016年10月就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院。經(jīng)過一系列檢查后確診為左肺腺癌伴腦、肝轉(zhuǎn)移（圖1A）。使用胸水脫落細(xì)胞塊行二代基因測序，結(jié)果顯示DYSF-ALK和ITGAV-ALK融合突變，而EGFR、ERBB2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS基因均為野生型。該患者首先接受了2周期培美曲塞和順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗化療，療效評估為疾病進(jìn)展（肺小結(jié)節(jié)增多）（圖1 B,D,F）。經(jīng)過查閱文獻(xiàn)及全科專家討論后給予口服克唑替尼250mg bid治療。治療3個月后復(fù)查顯示外周病灶明顯縮?。▓D1 C,E,G），但是顱內(nèi)病灶進(jìn)展。針對顱內(nèi)病灶使用伽馬刀局部治療后也得到了較好的控制。
圖1?。ˋ）治療前的胸部CT；（B，D，F(xiàn)）2周期化療后的胸部CT；（C，E，G）克唑替尼治療3月后的胸部CT。
與ALK-EML4一樣，其他罕見的ALK融合突變也是由N端的融合基因提供啟動子，從而引起ALK融合蛋白的組成表達(dá)。而激活的ALK融合蛋白通過作用于下游信號通路導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生?？诉蛱婺嵬ㄟ^抑制ALK融合蛋白的活性起到抗腫瘤作用?；诖?，彭?xiàng)鹘淌趫F(tuán)隊(duì)建議該患者服用克唑替尼治療，通過臨床實(shí)踐首次證實(shí)具有DYSF-ALK和ITGAV-ALK融合突變的肺癌患者服用克唑替尼有較好的療效。這篇報(bào)道也提示了因?yàn)橹挥杏枚鷾y序法才能檢測出未知的基因融合，所以應(yīng)盡量采用二代測序法以發(fā)現(xiàn)罕見的融合形式，給患者帶來更多的治療機(jī)會。此報(bào)道還說明了惡性胸腔積液的胸水標(biāo)本是NSCLC診斷和基因檢測的不錯選擇，尤其在組織標(biāo)本不易獲得時。
專家點(diǎn)評
黃媚娟教授：此文報(bào)道的病例具有較強(qiáng)的獨(dú)特性和新穎性。能以Research Letter的形式發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology上，在于其首次報(bào)道了2種罕見的ALK融合突變并用ALK抑制劑治療有效。第一，這兩種融合突變在國際上尚無其它文獻(xiàn)及會議報(bào)道過；第二，這兩種融合突變同時存在于一個患者的腫瘤組織中，也具有其獨(dú)特性。此報(bào)道還具有重要的臨床參考價值。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)患者具有這兩種新的ALK融合突變后，在符合倫理的情況下，給予患者克唑替尼靶向治療，并發(fā)現(xiàn)克唑替尼治療是有效的，從而證實(shí)了DYSF-ALK和ITGAV-ALK可以采用ALK抑制劑克唑替尼治療。這個結(jié)論為以后出現(xiàn)這兩種罕見ALK融合突變的患者提供了治療依據(jù)。
該報(bào)道從發(fā)現(xiàn)未知基因，到最后進(jìn)行有效的靶向治療而使患者獲益，是很好的把臨床現(xiàn)象和基礎(chǔ)研究理論相結(jié)合的例子。這篇報(bào)道還提示了多種基因檢測手段中，只有二代測序法才能檢測出確切序列的未知融合基因，同時還說明了胸水標(biāo)本是基因檢測的不錯選擇。
黃媚娟，腫瘤學(xué)教授，博士，博士生導(dǎo)師。主要從事肺癌等胸部惡性腫瘤的臨床診療，轉(zhuǎn)化性研究及臨床研究工作。四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科副主任，四川省腫瘤學(xué)會副理事長，四川省腫瘤學(xué)會肺癌專委會主任委員，四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會腫瘤營養(yǎng)與防治專委會副主任委員，CSCO（中國臨床腫瘤協(xié)會）中青年委員會委員，CSCO 非小細(xì)胞肺癌專委會委員，IASLC（國際肺癌協(xié)作組）成員，國家自然基金評審專家，科技部評審專家。曾于美國NCI, 美國希望之城癌癥中心從事抗腫瘤新藥研發(fā)及臨床評價工作。負(fù)責(zé)自然基金項(xiàng)目2項(xiàng)及國家重大項(xiàng)目分課題三項(xiàng)。負(fù)責(zé)并參與國際及國內(nèi)I-III期臨床研究數(shù)十項(xiàng)。作為第一及通訊作者在PNAS、JTO等國際一流期刊發(fā)表SCI論文20余篇，NCCN指南多次引用研究結(jié)果。
作者投稿心得
該研究主要難點(diǎn)在于目前未有此ALK基因的融合形式的相關(guān)報(bào)道，給患者采用ALK-TKI如克唑替尼的理論依據(jù)是什么呢？我們就此問題進(jìn)行了廣泛的文獻(xiàn)查閱并多次咨詢基因公司生物信息部門，最后明確了進(jìn)行ALK-TKI治療是有理論依據(jù)的。基于此我們采取了克唑替尼的治療，患者治療的效果符合預(yù)期。文中我們也對其機(jī)制和基因檢測各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了的探討。投稿過程中，我們先以個案形式投到Journal of Thoracic Oncology雜志，返回意見建議改為Research Letter，修改后則未送外審直接接收。
通信作者
彭?xiàng)?/span>，四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤學(xué)主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師。畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)獲臨床醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)博士學(xué)位。主要從事肺癌、食管癌等胸部惡性腫瘤的放化療、靶向治療和免疫治療。現(xiàn)為四川省腫瘤學(xué)會食管癌專委會常委，四川省抗癌協(xié)會老年腫瘤治療專委會委員。負(fù)責(zé)6項(xiàng)腫瘤新藥臨床研究。長期從事抗腫瘤新藥研發(fā)及腫瘤相關(guān)新基因功能研究，負(fù)責(zé)2項(xiàng)國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和1項(xiàng)四川大學(xué)青年科學(xué)基金，擔(dān)任國家科技重大專項(xiàng)“十二五”計(jì)劃課題副組長，為國家863重點(diǎn)項(xiàng)目組成員。發(fā)表腫瘤學(xué)論文30多篇，其中SCI收錄論文14篇，參與編寫4部腫瘤學(xué)專著和教材。
第一作者
印金平， 2015級專業(yè)碩士研究生。
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本文編輯：張 敏
本文排版：陳紅梅 張洪雪