四川大學華西醫(yī)院病理科劉衛(wèi)平教授、趙莎副教授團隊于2016年6月在American Journal of Surgical Pathology（影響因子：6.155 ）發(fā)表文章“Clinicopathologic Characterization of Aggressive Natural Killer Cell Leukemia Involving Different Tissue Sites”（點擊下方二維碼即可閱讀原文）。
侵襲性NK細胞白血?。╝ggressive natural killer cell leukemia，ANKL）是一種具有高度侵襲性臨床罕見疾病。ANKL發(fā)病機制不清，截至目前有關病因學的研究僅限于幾篇遺傳學/表觀遺傳學異常的描述性文獻報道。病理診斷中，ANKL很容易出現(xiàn)漏診和誤診。為了加強對ANKL的診斷，并尋找病因學中的遺傳學和表觀遺傳學異常，四川大學華西醫(yī)院病理科血液與淋巴組織疾病亞專業(yè)組團隊對35例ANKL患者的臨床病理特征進行了回顧性分析與研究。
與已往文獻報道比較，本組ANKL病例具有以下臨床特征：① 男性患者多（88.6%），發(fā)病年齡早（中位年齡35歲）。② 多數(shù)患者出現(xiàn)淋巴結腫大（80%）、肝腫大（85.7%）和脾臟腫大（96.6%）。③ 2 例患者出現(xiàn)脾臟破裂。④ EB病毒感染率為100%，高于文獻報道的86.3%。⑤ 預后差，中位生存時間僅有43 d。
本組ANKL的形態(tài)學特征如下：淋巴結：結構部分破壞，腫瘤細胞浸潤副皮質區(qū)和髓質區(qū)部分或結構完全破壞，可有壞死和血管中心性浸潤等伴隨病變；腫瘤細胞中等大小或偏大，多數(shù)呈現(xiàn)為單形性，少數(shù)呈現(xiàn)為多形性；核分裂象和凋亡易見。骨髓：腫瘤細胞浸潤模式呈間質/灶性或彌漫性，部分病例可見網(wǎng)狀纖維增生。肝臟：腫瘤細胞在匯管區(qū)及周圍肝竇內聚集性及竇性浸潤或散在分布。脾臟：紅髓擴大，白髓萎縮，腫瘤細胞在脾竇內及圍繞脾動脈鞘周圍浸潤。皮膚：腫瘤細胞在真皮層內附件及血管周圍和皮下組織中呈片狀/灶性分布（圖1及圖2）。
圖1 示ANKL累及淋巴結組織形態(tài)學特點
A： 腫瘤細胞浸潤淋巴結濾泡間區(qū)；B：淋巴結結構破壞，腫瘤細胞浸潤結外脂肪組織；C：片狀壞死；D：腫瘤細胞血管中心性浸潤；E：腫瘤細胞單形性；F：腫瘤細胞多形性
圖2 示腫瘤細胞累及脾臟、肝臟和皮膚的形態(tài)學特征
A： 脾臟見紅髓區(qū)明顯擴大，白髓區(qū)萎縮，在脾竇及動脈鞘周圍見大量異形淋巴細胞浸潤；B：肝臟見腫瘤細胞在匯管區(qū)及周圍肝竇內聚集性及竇性浸潤；C：皮膚見真皮層內附件及血管周圍和皮下組織中有腫瘤細胞呈片狀/灶性分布
本組ANKL的免疫組化和分子檢測結果為：腫瘤細胞表達CD3ε（100%，35/35）、NK細胞相關抗原CD56 (97.1%，34/35) 和細胞毒性分子GB/TIA-1（100%，35/35）。不表達CD20(0/35)，也不表達CD4(0/35)、CD5(0/35) 和CD8(0/35)，CD2、CD7、CD16和CD43的表達率分別為83.3%、66.7%、46.7% 和100%。有24例樣本進行了Ki-67的染色，其陽性率為50%~95%。本組35例樣本均進行了EBER原位雜交，所有病例結果均為陽性。22個基因重排檢測的病例均未檢測出T細胞γ抗原受體基因克隆重排。
本研究結果提示，影響ANKL預后的因素有血清LDH水平是否高于712 U/L（P=0.005）、是否接受化療（P<0.001）、化療方案中是否含有門冬酰胺酶（P=0.037）。其中血清LDH水平＜712 U/L和≥712 U/L的患者的中位生存期分別為61 d和16 d，接受化療的患者與未接受化療患者的中位生存時間分別為77 d和17 d，化療方案中含有門冬酰胺酶和未使用其化療的患者中位生存期分別為88 d和26 d（圖3）。
本研究還檢測了基因STAT3和STAT5b的突變情況以及腫瘤抑制基因HACE1啟動子的DNA甲基化情況，其結果顯示：ANKL存在STAT5b基因突變（1/5）和基因DNA高甲基化（3/4），提示上述基因異?？赡芘cANKL的發(fā)病機制相關（圖4）。
圖3 示ANKL患者生存曲線
A： 35例ANKL患者的整體生存曲線； B：LDH<712 U/L與LDH≥712 U/L患者的生存曲線；C：接受化療患者與未化療患者的生存曲線； D：接受門冬酰胺酶化療患者與未接受門冬酰胺酶化療患者的生存曲線
圖4 示ANKL中 STAT5B-N642H 突變和HACE1 DNA甲基化檢測結果
A：STAT5B基因SH2結構域N642H位點檢測結果；B：HACE1 基因CpG177島的甲基化檢測結果
鑒于ANKL外周血和骨髓中的白血病細胞數(shù)量可以相對較少，該疾病易出現(xiàn)漏診或誤診，所以，必要時進行實體組織的病理活檢對于確診ANKL至關重要。筆者通過本組病例總結了ANKL臨床診斷的流程圖（圖5）。
圖5 示推薦的ANKL診斷方法（BM，骨髓）
專家點評
朱煥玲教授：侵襲性NK細胞白血?。ˋNKL）是一種以NK細胞系統(tǒng)性增生為特征，具有高侵襲性生物學行為的罕見腫瘤，約占所有淋巴造血組織腫瘤不到0.1%。第3版WHO關于淋巴造血組織腫瘤分類（2001）將其正式命名為ANKL，定義為一類獨立的淋巴造血組織腫瘤，并歸入成熟T細胞和NK細胞腫瘤中。該腫瘤是國內外少見的淋巴組織惡性腫瘤，其侵襲性強，預后差，目前發(fā)病機制不清，也沒有標準化的治療方法，發(fā)病隱匿，進展快，死亡率高，易出現(xiàn)漏診和誤診。四川大學華西醫(yī)院病理科血液與淋巴組織疾病亞專業(yè)組團隊回顧性總結分析了15年內35例ANKL的臨床病理特征，并進行了STAT3和STAT5b基因突變情況以及腫瘤抑制基因HACE1啟動子的DNA甲基化情況檢測。
該研究是目前國內、外單中心研究總結不同實體組織ANKL臨床病理特征的最大宗報道。通過對35例ANKL臨床病理特征的總結，有助于加強臨床和病理醫(yī)生對ANKL的認識，同時研究推薦了ANKL診斷流程，不僅可提高臨床和病理醫(yī)生對ANKL的診斷和鑒別診斷水平，而且有助于該腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和早期干預，降低死亡率；另外，其研究小組還與美國研究小組合作進行了STAT3、STAT5b和HACE1基因檢測研究，為ANKL的發(fā)病機制研究奠定了基礎。
朱煥玲，碩士學位，四川大學華西醫(yī)院血液科主任醫(yī)師，碩士研究生導師 。1985年本科畢業(yè)于華西醫(yī)科大學醫(yī)學系；1998-1999年赴加拿大哥倫比亞大學溫哥華總醫(yī)院學習1年，從事臨床流式細胞診斷應用。從事血液病臨床工作30多年，具有豐富臨床經(jīng)驗。主要學術任職： 中華醫(yī)學會血液流式細胞學組常委，中華血液學會實驗學學組委員；四川省醫(yī)師學會常委，成都市血液學會副主任委員；《中華血液學雜志》《中華醫(yī)學雜志》《中華遺傳性雜志》《國際輸血及血液學雜志》《四川大學學報醫(yī)學版》審稿人。主持和參與國家級科研多項，發(fā)表論文30多篇。
作者投稿心得
科研從臨床中來，并要為臨床工作服務。在日常診斷工作中要留心對特殊病種的病例收集和整理，分析歸納疾病特點，并且通過對病例深入研究總結后能提出為臨床病理醫(yī)生切實有用的診斷思路，不僅加深臨床及病理醫(yī)生對特殊疾病的認識，同時可提高診斷水平，減少疾病的漏診和誤診，達到早期診斷、早期治療，降低患者死亡率的目的。
作者介紹
該研究于2016年6月以Clinicopathologic Characterization of Aggressive Natural Killer Cell Leukemia Involving Different Tissue Sites為題發(fā)表于American Journal of Surgical Pathololy。高立敏為第一作者，趙莎副教授及劉衛(wèi)平教授為共同通訊作者。張文燕、李甘地、Can Kucuk、胡曉舟、Wing C. Chan、唐源、丁文雙、嚴嘉琦、要文青和王健超為作者在文章寫作、數(shù)據(jù)分析方面提供了大力支持。
共同通信作者
趙莎，副教授，博士，四川大學華西醫(yī)院病理科醫(yī)師。2000年畢業(yè)于四川大學（原華西醫(yī)科大學）華西臨床醫(yī)學院，獲醫(yī)學學士學位。同年，推薦免試就讀四川大學病理學專業(yè)碩士學位；2002年提前攻讀博士學位，2005年完成學業(yè)，獲醫(yī)學博士學位。2005～2007年在四川大學臨床醫(yī)學院腫瘤學博士后流動站工作，2007年～至今在四川大學華西醫(yī)院病理科工作。2010年晉升副教授。2012年2～8月以訪問學者身份前往美國內布拉斯加大學醫(yī)學中心病理及微生物系，主要學習淋巴造血組織病理診斷及流式細胞技術診斷。目前主要從事外科病理診斷、教學和科研工作，側重于淋巴造血組織疾病病理形態(tài)學和分子病理學診斷及研究，并負責實體腫瘤流式細胞術檢測診斷工作。曾負責國家自然科學青年基金和高等學校博士學科點專項科研基金課題（新教師基金）各一項，是多項國家自然科學基金的參研人。以第一作者和參與作者發(fā)表各類中英文文章20余篇，參編專業(yè)相關書籍5本，是《臨床與實驗病理學雜志》 《西部醫(yī)學》等雜志審稿專家。主要學術任職：中華醫(yī)學會病理學分會頭頸病理學組委員；中國臨床流式聯(lián)盟第一屆委員會常委；中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專委會淋巴造血疾病學組（協(xié)作組）委員；四川省抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會委員；成都醫(yī)學會第十屆理事會病理?？品謺瘑T；《中華病理學雜志》 《臨床與實驗病理學雜志》 《西部醫(yī)學》雜志審稿專家。
共同通信作者
劉衛(wèi)平，教授，博士生導師，四川大學華西醫(yī)院病理科學科主任，四川省學術與技術帶頭人（病理學與病理生理學）。一線從事病理醫(yī)療、教學和科研工作30多年，側重于淋巴造血組織疾病的病理診斷及其發(fā)病分子機制的研究。1995～1997年間，先后在德國科隆大學病理研究所和香港大學醫(yī)學院病理學系/瑪麗醫(yī)院病理科做訪問學者和名譽副研究員。作為課題負責人(4項）或主研（4項）參加了8項國家自然科學基金以及數(shù)項省、部級課題的研究工作。發(fā)表文章300多篇，其中SCI收錄期刊文章59篇；中文核心期刊以第一/責任作者文章128篇。 獲準國家發(fā)明專利1項（排名1）。 參編專著及教材20多本/套。主要學術兼職：中國醫(yī)師協(xié)會病理科醫(yī)師分會副會長（2007～2018年），中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專委會副主任委員/病理學組組長（2012～2018年）；中國醫(yī)師協(xié)會住院醫(yī)師規(guī)范化培訓臨床病理科專委會副主委（2015年～）；國家衛(wèi)生計生委臨床病理質量控制評價中心（PQCC）分子病理組副組長（2015年～）；中國醫(yī)師協(xié)會病理科醫(yī)師分會分子病理委員會委員（2015年～）；中華醫(yī)學會病理分會分子病理學組（籌）副組長（2016年～）；中國老年醫(yī)學學會病理分會第一屆委員會副會長（2017年～）；成都醫(yī)學會病理專科分會主任委員（2018年～）；CAP國際評審員；雜志任編：《中華病理學雜志》（2018年～）、《臨床與實驗病理學雜志》（2017年～）、《診斷病理學雜志》（2016年～）、《白血病·淋巴瘤》（2015年～）和《西部醫(yī)學》雜志編委；美國外科病理學雜志（中文版）常務編委（2017年～）；多本英文期刊審稿專家。四川省醫(yī)療事故鑒定委員會專家（四川省醫(yī)學會2016年～）。
第一作者
高立敏，講師，博士學位，四川大學華西醫(yī)院病理科醫(yī)師。自2017年7月在華西醫(yī)院病理科從事病理診斷與教學工作。以第一作者發(fā)表SCI論文5篇，在臨床醫(yī)學類B級期刊American Journal of Surgical Pathology上發(fā)表論著1篇。目前正在參加住院醫(yī)師規(guī)范化培訓，從事病理科外檢和初診工作。負責四川大學留學生、臨床八年制和臨床五年制醫(yī)學生的《病理學》課程大課講授和實習帶教工作?，F(xiàn)任成都醫(yī)學會病理學分會秘書。
團隊簡介
四川大學華西醫(yī)院病理科血液與淋巴組織疾病亞專業(yè)組團隊
四川大學華西醫(yī)院病理科血液與淋巴組織疾病亞專業(yè)組團隊長期從事淋巴造血組織疾病的診斷和研究，是一支集理論與技術于一體的臨床科研團隊。主要承擔了我院門診、住院病人及省內外會診病人的淋巴造血組織疾病診斷工作，其中各類淋巴增生性疾病有6 000多例，骨髓活檢病理診斷4 000多例，年診斷各類淋巴瘤2 400多例。我亞專業(yè)組與國際接軌并結合國內實際，與時俱進，將一些先進的技術用于病理診斷中，如FISH、毛細管電泳及實體瘤流式細胞術以及高通量基因測序（NGS）技術等，為臨床提供完整而全面的綜合性病理診斷報告，并堅持和血液科定期會診交流（1次/周）近40年。我亞專業(yè)組至今已培養(yǎng)博/碩士研究生共70余人；接受亞?？撇±砜七M修醫(yī)生20余人。針對本科生、研究生及住院/進修醫(yī)生開設了各種相應的淋巴造血亞?？普n程并輔導閱片，參編“病理學”教材或專著20余部/套。我亞專業(yè)組成員作為負責人或主研已完成了9項國家自然科學基金課題，以及多項部、省級科研項目的研究工作；已發(fā)表文章300多篇，其中以第一/責任作者發(fā)表文章有130多篇。已發(fā)表SCI論文70多篇，有數(shù)篇文章發(fā)表在Leukemia、Am J Surg Pathol、Cancer、Int J Radiat Oncol、Blood、Nature Con、Human Pathology、Leukemia & Lymphoma等雜志上。我們還與國際知名的淋巴瘤研究與診斷機構及國際知名血液病理學家建立了長期而穩(wěn)定的合作關系（英國劍橋大學病理學系、美國Nebraska醫(yī)學中心病理學與微生物系、德國維爾茨堡大學病理研究所,并與美國MD Anderson腫瘤中心血液病理部）包括聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生、醫(yī)師互訪以及合作科研等。我亞專業(yè)組多人次在國內各相關學會/協(xié)會學術兼職，牽頭編寫了由國家衛(wèi)生健康委醫(yī)院管理研究所和PQCC聯(lián)合組織的腫瘤規(guī)范化病理中的“淋巴組織腫瘤的規(guī)范化病理診斷”部分。每年應邀在全國各地講學或學術交流50多人次。
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本文編輯：李纓來
本文排版：陳紅梅 張洪雪