四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科方芳教授團(tuán)隊(duì)2019年8月12日在BMJ（影響因子：27.604）發(fā)表文章 “Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis”（點(diǎn)擊下方二維碼即可閱讀原文）。

維生素D補(bǔ)充劑一直被用于維持甚至改善肌肉骨骼健康。來自觀察性研究的證據(jù)表明，低維生素D狀態(tài)與癌癥和心血管疾病等危及生命的疾病的死亡率相關(guān)性較高。因此，補(bǔ)充維生素D被視為預(yù)防非骨骼慢性疾病的潛在策略。如果足夠維生素D濃度可降低各種醫(yī)療條件下的死亡風(fēng)險(xiǎn)，維生素D補(bǔ)充劑是一種安全，經(jīng)濟(jì)且廣泛使用的降低死亡率的方法。補(bǔ)充維生素D對降低死亡率影響的臨床數(shù)據(jù)是不一致的：觀察性研究顯示維生素D狀態(tài)與死亡率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析表明補(bǔ)充維生素D對總死亡率的影響很小。對這些評價(jià)的解釋很困難，因?yàn)樗鼈儼ㄔ囼?yàn)維生素D給予鈣，這與罕見但重要的副作用（如心血管事件）有關(guān)。此外，這些Meta分析缺乏足夠的細(xì)節(jié)（例如，社區(qū)與機(jī)構(gòu)設(shè)置）。最近，評估維生素D補(bǔ)充劑對死亡率影響的額外試驗(yàn)已經(jīng)變得可行，其試驗(yàn)參與者的數(shù)量已增加一倍。在這些試驗(yàn)中，維生素D和Omega 3試驗(yàn)（VITAL）沒有證實(shí)維生素D補(bǔ)充劑對死亡率具有相應(yīng)益處。由于已有的證據(jù)相互矛盾，已發(fā)表的Meta分析存在一定局限性，以及又有新的研究發(fā)表。因此，我們開展了本系統(tǒng)評價(jià)以評估補(bǔ)充維生素D對全因死亡率的影響。

該研究結(jié)果納入了52項(xiàng)試驗(yàn)，總共75454例參與者。維生素D補(bǔ)充劑與全因死亡率（癌癥除外），心血管死亡率，非癌癥和非心血管疾病死亡率無關(guān)。補(bǔ)充維生素D可顯著降低癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)。在亞組分析中，維生素D3補(bǔ)充試驗(yàn)的全因死亡率顯著低于維生素D2補(bǔ)充試驗(yàn)；但是維生素D3和維生素D2都沒有與全因死亡率的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低相關(guān)。研究結(jié)果表明補(bǔ)充維生素D對全因死亡率沒有臨床影響，因此幾乎沒有證據(jù)表明補(bǔ)充維生素D會降低全因死亡率。然而，補(bǔ)充維生素D可使癌癥死亡率降低16％。因此，該分析支持這樣的概念，即通過維生素D補(bǔ)充可以降低癌癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并且針對該角色的更有針對性的干預(yù)可能是適當(dāng)?shù)摹?/p>

總而言之，與安慰劑或不治療相比，單獨(dú)補(bǔ)充維生素D與全因死亡率（癌癥除外），心血管死亡率，非癌癥及非心血管疾病死亡率無關(guān)，但可將癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16％。當(dāng)然，這些結(jié)論還需要進(jìn)行額外的大型臨床研究以確定維生素D3補(bǔ)充劑是否與降低全因死亡率相關(guān)。

李舍予教授：維生素D是一種人類重要的調(diào)節(jié)激素，參與鈣磷骨骼、感染免疫、腫瘤等多個(gè)系統(tǒng)的代謝。維生素D的獲取與代謝與人類命運(yùn)息息相關(guān)，甚至決定了不同緯度種族的膚色——高緯度地區(qū)種族由于接受的日照強(qiáng)度更低，而不得不進(jìn)化為更為蒼白的膚色以允許更多紫外線進(jìn)入皮膚幫助維生素D合成。然而，隨著人類生存狀態(tài)的不斷變化，現(xiàn)代人暴露于紫外線的機(jī)會均較遠(yuǎn)古時(shí)代明顯減少，各類維生素D制劑，包括動物來源的維生素D3、植物來源的維生素D2以及“活性”的單羥和雙羥維生素D在國內(nèi)外藥店、保健品店都是撐起門面的銷量主力軍之一。

然而，是否補(bǔ)充、補(bǔ)充何種、如何補(bǔ)充維生素D成為近年來內(nèi)分泌代謝及相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。特別是近年來RECORD研究和VITAL研究等大型多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的公布，為這些問題提供了強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。而為了更好整合這些來自不同地區(qū)、研究團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)證據(jù)，并進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐，催生了這項(xiàng)來自四川大學(xué)華西醫(yī)院方芳教授團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊BMJ的研究。方芳教授團(tuán)隊(duì)通過對52項(xiàng)覆蓋7萬余名受試者的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行證據(jù)合成和評價(jià)，并指出單獨(dú)維生素D補(bǔ)充不能減少成人全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，但亞組分析和次要終點(diǎn)分析提示補(bǔ)充維生素D3而非維生素D2可能減少全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，而補(bǔ)充維生素D可能減少16%的腫瘤相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)而非心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。該研究采用了嚴(yán)格且適當(dāng)?shù)难芯糠椒?，貼近臨床熱點(diǎn)為題，是一篇對臨床實(shí)踐有重要影響的高質(zhì)量系統(tǒng)評價(jià)。

與以往的系統(tǒng)評價(jià)不同，該研究僅納入了將維生素D補(bǔ)充作為唯一干預(yù)措施的研究，這意味著有受試者在干預(yù)組與對照組接受鈣劑或其他治療相同。這使得該研究得到了與以往研究不一致的結(jié)果，即單獨(dú)補(bǔ)充維生素D并不能減少死亡率。而這個(gè)結(jié)果也間接支持了外源性補(bǔ)充維生素D的同時(shí)需聯(lián)合一定劑量鈣劑的觀點(diǎn)。當(dāng)然，在解讀這一結(jié)果時(shí)我們也應(yīng)該注意，對于隨訪時(shí)間有限的隨機(jī)對照試驗(yàn)而言，全因死亡率雖然是一種最為客觀的研究終點(diǎn)，但相對而言也存在發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)2類錯(cuò)誤（假陰性錯(cuò)誤）的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)槿蛩劳雎势鋵?shí)包含了高度異質(zhì)性的多種疾病和健康因素，這些與暴露（或干預(yù)）在生物學(xué)上沒有直接相關(guān)的因素可能通過增大隨機(jī)誤差而沖淡本應(yīng)存在差異的獲益。因此，雖然在本研究中維生素D的補(bǔ)充并沒有減少作為主要終點(diǎn)的全因死亡率（通常相對次要終點(diǎn)，我們應(yīng)該更看重主要研究終點(diǎn)），但我們也不能忽視作者在腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)中的發(fā)現(xiàn)，即單獨(dú)補(bǔ)充維生素D可能減少腫瘤相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)這一獲益。

另外值得注意的是，近年來學(xué)術(shù)界逐漸開始反思長期補(bǔ)充維生素D和鈣劑風(fēng)險(xiǎn)和獲益。以往臨床指南大多基于維生素D在鈣磷代謝等方面的重要生物學(xué)作用中給出了很高級別的推薦，但近期發(fā)表了數(shù)個(gè)高質(zhì)量臨床研究與系統(tǒng)評價(jià)并沒有全面支持以往這些基于臨床直覺的判斷。當(dāng)然，這些研究也存在他們的局限性。比如方芳教授的研究中，納入研究的異質(zhì)性較大，人群涵蓋了從相對健康的中老年人到以往已發(fā)生骨折的高齡老人，治療方式也從大劑量間斷給藥到小劑量每日給藥。盡管研究中給出了多個(gè)亞組分析，但這些亞組分析中不可避免的可能會發(fā)生一些潛在的交互效應(yīng)，而影響判斷。

最后，希望不同的讀者能從這篇高質(zhì)量系統(tǒng)評價(jià)中有所收獲：

☆ 指南撰寫者及制定者可以通過直接借鑒作者在補(bǔ)充材料中提供的GRADE證據(jù)評級信息，在指南中進(jìn)行相應(yīng)推薦。同時(shí)也應(yīng)注意到即使是以往有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究中維生素D對全因死亡率的相對風(fēng)險(xiǎn)降低仍然非常有效，其指南推薦應(yīng)結(jié)合本地區(qū)經(jīng)濟(jì)及社會狀況，并在合理的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)后進(jìn)行推薦。

☆ 全科醫(yī)生通過閱讀本文應(yīng)了解到單獨(dú)補(bǔ)充維生素D在可能對社區(qū)中老年患者產(chǎn)生獲益的同時(shí)，其作用不應(yīng)被神化。處方維生素D及相關(guān)制劑時(shí)應(yīng)更多綜合患者的實(shí)際情況，采用綜合的預(yù)防和治療方式，并綜合不同維生素D對于不同患者不同方面的獲益。

☆ 內(nèi)分泌代謝科、腫瘤科等?？漆t(yī)生應(yīng)就不同維生素D劑型和補(bǔ)充方法開展更多高質(zhì)量的臨床研究。例如方芳教授團(tuán)隊(duì)的研究中納入的維生素D2臨床試驗(yàn)多采用了大劑量間斷給藥的方式，那么亞組分析中維生素D2在全因死亡率中的陰性結(jié)果到底來自給藥方式還是藥物種類？可能需要高質(zhì)量原始臨床研究進(jìn)一步探討該混雜。

☆ 生物學(xué)家和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究專家可關(guān)注不同維生素D在腫瘤免疫、代謝中的生物學(xué)機(jī)制，并從生物學(xué)水平對該研究結(jié)果進(jìn)行深入現(xiàn)象解釋。

☆ 對于有計(jì)劃接受維生素D治療的健康中老年人、腫瘤和骨折高危人群而言，在閱讀此文后應(yīng)了解到維生素D并非“神藥”，長期補(bǔ)充維生素D可能在腫瘤方面帶來一些幫助，同時(shí)不同的維生素D劑型和補(bǔ)充方式對健康可能都有一些差異。有條件的中老年人最好在全科醫(yī)生或內(nèi)分泌代謝科專科醫(yī)生的推薦下選擇適合自己的維生素D補(bǔ)充方式。

☆ 對于臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生和年輕醫(yī)學(xué)科學(xué)家，可以通過學(xué)習(xí)該研究論文的選題、方法和寫作思路，在各自領(lǐng)域解決更多臨床問題，從而更好的服務(wù)患者。

《英國醫(yī)學(xué)雜志》、《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，《美國醫(yī)學(xué)會雜志》，《柳葉刀》號稱四大頂級醫(yī)學(xué)期刊。BMJ文章接受率大約只有4％。初次投稿后，責(zé)任編輯處理2周左右決定是否進(jìn)入下一輪送外審，如果文章新穎性夠高，有發(fā)表價(jià)值，編輯會安排外審，大概有1/3的文章有機(jī)會送外審，外審2-3個(gè)月左右（比如我們這篇文章，初審了3個(gè)月）。當(dāng)文章外審結(jié)束，就要等待上會，很多時(shí)候外審回來的意見不太好，編輯會直接拒掉，也沒機(jī)會上會了。如果文章可以上會，那就有了50％的希望，但是上會被斃掉的可能性還是很高，比如我們今年初有篇文章是在BMJ上會階段被斃掉的。上會通過，那么編輯會返回一審修改。BMJ雜志整個(gè)審稿公開透明，至少3個(gè)審稿人，還有5-7位編輯也會給意見，最后還有技術(shù)編輯審核（比如我們這篇，一審回來有6個(gè)審稿人，80多條意見，他們來自不同國家和醫(yī)院，審稿人的名字和單位全部都能看見，同時(shí)他們也能看見我們的名字和單位）。修改1個(gè)月，二審沒有送外審3周左右，技術(shù)編輯審稿1周。從投稿到接收大約4-5個(gè)月左右?？偟恼f來，文章要有新穎性，有科學(xué)價(jià)值，也要寫的夠好，還需要一點(diǎn)運(yùn)氣成分，然后就是要有耐心，有信心，根據(jù)編輯和審稿人的意見認(rèn)真修改，禮貌作答。

本文編輯：張永剛

本文排版：陳紅梅　張洪雪