四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科朱濤教授團(tuán)隊(duì)于2018年3月在The Journal of thoracic and cardiovascular surgery（影響因子：5.261）發(fā)表文章“Serum glial cell line–derived neurotrophic factor levels and postoperative cognitive dysfunction after surgery for rheumatic heart disease”（點(diǎn)擊下方二維碼即可閱讀原文）。

目的和意義：術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction, POCD）是心臟手術(shù)后常見的并發(fā)癥。阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）患者，外周血清膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）的表達(dá)水平會(huì)降低。POCD與AD有相似的發(fā)病機(jī)制和臨床癥狀，但POCD與GDNF的表達(dá)水平有何關(guān)系，目前仍然不清楚。本研究意在檢測(cè)術(shù)后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)濕性心臟病患者外周血清GDNF表達(dá)水平的變化情況并探討它對(duì)POCD的預(yù)測(cè)價(jià)值。

方法：采用前瞻性觀察研究，將2015年6月到2016年6月期間行心臟瓣膜置換手術(shù)的風(fēng)濕性心臟病患者納入研究，共80例患者完成研究。采用“Z值法”，將納入患者分為non-POCD組和POCD組。分析術(shù)前1天和術(shù)后第7天兩組患者各神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分的變化情況。比較兩組患者術(shù)前一般情況、圍術(shù)期心臟危險(xiǎn)因素、術(shù)中情況以及麻醉藥用量的差異。運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA），檢測(cè)兩組患者術(shù)前1天（B1）、術(shù)后第1天（A1）、2天（A2）和7天（A7）靜脈血清GDNF的含量，比較兩組患者GDNF表達(dá)水平的差異，以及GDNF表達(dá)水平變化的情況。采用多因素邏輯回歸，分析上述組間差異性表達(dá)的指標(biāo)是否能作為POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC curve）評(píng)價(jià)GDNF表達(dá)水平的變化情況在POCD診斷中的價(jià)值。

重要結(jié)果：

1、與non-POCD組比，POCD組術(shù)后第2和7天GDNF表達(dá)水平顯著下降（P<0.05）；與術(shù)前1天GDNF表達(dá)水平（95%CI 220.61～238.69 pg/ml）比較，POCD組術(shù)后第1、2和7天GDNF表達(dá)水平隨時(shí)間進(jìn)行性下降（P<0.05），其表達(dá)水平分別為（95% CI 185.34～224.85 pg/ml）、（95% CI 142.42～164.63pg/ml）和（95% CI 109.98～133.99 pg/ml）；non-POCD組術(shù)后第2和7天GDNF表達(dá)水平分別為（95% CI 187.88～206.87 pg/ml）和（95% CI 176.10～195.02 pg/ml），其表達(dá)水平較術(shù)前1天（95% CI 217.76～233.96 pg/ml）均顯著下降（P<0.05）。

2、POCD組各時(shí)間點(diǎn)△GDNF值（與B1時(shí)間點(diǎn)比較，A1、A2以及A7各時(shí)間點(diǎn)GDNF的變化值）均明顯高于non-POCD組（P<0.05）；與A1時(shí)間點(diǎn)△GDNF（B1-A1）值比較，兩組患者A2和A7時(shí)間點(diǎn)的△GDNF（B1-A2）和△GDNF（B1-A7）值進(jìn)行性升高（P<0.05）。

3、各時(shí)間點(diǎn)△GDNF值可作為POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。

4、△GDNF（B1-A2）和△GDNF（B1-A7）可作為POCD的預(yù)測(cè)指標(biāo)，曲線下面積（area under curve, AUC）分別為0.898（P<0.05）和 0.925（P<0.05）；△GDNF（B1-A2）的最佳閾值為49.10，其靈敏度和特異度分別為81.6%和90.5%；△GDNF（B1-A7）的最佳閾值為60.90，其靈敏度和特異度分別為92.1%和85.7%。結(jié)果見表1、圖1。

表1　△GDNF的ROC 曲線的AUC分析

圖1　△GDNF的ROC曲線分析

王晟教授：該論文緊密結(jié)合臨床實(shí)際，對(duì)臨床工作有一定的應(yīng)用價(jià)值和指導(dǎo)意義，并具有較高的臨床科研水平。本研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)，符合臨床科研設(shè)計(jì)要求。研究團(tuán)隊(duì)閱讀文獻(xiàn)廣泛，文獻(xiàn)內(nèi)容全面、新穎，掌握本學(xué)科國(guó)內(nèi)外最新動(dòng)態(tài)。掌握了系統(tǒng)的基礎(chǔ)理論及專業(yè)知識(shí)。論文的邏輯性、條理性強(qiáng)，語(yǔ)言表達(dá)流暢，熟悉及圖表清晰、規(guī)范。該研究揭示，發(fā)生了POCD的心臟瓣膜置換手術(shù)患者，術(shù)后外周血清GDNF表達(dá)水平比術(shù)前明顯降低，且各時(shí)間點(diǎn)GDNF的表達(dá)水平均比未發(fā)生POCD的患者低。與術(shù)前1天GDNF表達(dá)水平比較，本研究中術(shù)后第2天和7天POCD患者的GDNF仍處在低水平表達(dá)，且與術(shù)前比較其變化情況具有較高的靈敏度和特異度，提示臨床工作中可通過(guò)檢測(cè)術(shù)后第2天和7天GDNF表達(dá)水平的變化，來(lái)評(píng)價(jià)POCD的發(fā)生情況。同時(shí)由于POCD與AD有相似的發(fā)病機(jī)制，GDNF在AD的異常表達(dá)是長(zhǎng)期存在的，因此POCD患者外周血清中GDNF也可能存在長(zhǎng)時(shí)間的異常表達(dá)，所以該指標(biāo)具有作為生物學(xué)指標(biāo)運(yùn)用于預(yù)測(cè)患者發(fā)生POCD預(yù)后情況的前景。

通過(guò)獲取人類腦組織來(lái)進(jìn)行疾病的診斷違背倫理，缺乏可行性，通過(guò)采集外周血液標(biāo)本，選擇合適的生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，在很大程度上突破了無(wú)法獲取腦組織這一難題。同時(shí)血標(biāo)本的采集方便、創(chuàng)傷相對(duì)較小、患者可接受程度高。有研究表明，AD患者血清GDNF的表達(dá)降低，而中度AD患者外周血清GDNF表達(dá)水平也降低。POCD與AD都是年齡相關(guān)的、導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的神經(jīng)退行性疾病，二者的臨床表現(xiàn)也很相似。其發(fā)病機(jī)制與老齡化過(guò)程影響海馬回和大腦前額皮質(zhì)層的細(xì)胞和突觸形成有關(guān)。因此，本研究以POCD與AD具有相似的發(fā)病機(jī)理與臨床表現(xiàn)為基礎(chǔ)，推斷外周血清GDNF的表達(dá)水平的變化可能與瓣膜置換手術(shù)患者術(shù)后的POCD發(fā)生相關(guān)，研究獲得預(yù)期結(jié)果，具有較好的創(chuàng)新性。

仔細(xì)閱讀各相關(guān)SCI雜志的稿約，選擇適合的目標(biāo)雜志。The Journal of thoracic and cardiovascular surgery主要發(fā)表心臟和心血管外科系統(tǒng)的相關(guān)研究，關(guān)注臨床研究方面的研究。本次研究是前瞻性研究，涉及納入人群為行心臟手術(shù)的患者，關(guān)注點(diǎn)為這些人群的認(rèn)知功能，與該雜志的收稿要求十分吻合。因此，論文寫作完畢后即將該雜志作為目標(biāo)雜志進(jìn)行投稿。投稿后1個(gè)月左右便收到該雜志大修的建議。按照大修意見進(jìn)行了進(jìn)半年時(shí)間的修改，最后被順利接收。

研究中遇到的主要問(wèn)題有三方面：第一，部分患者不配合完成神經(jīng)心理學(xué)量表的測(cè)評(píng)，特別是手術(shù)后的測(cè)評(píng)，因?yàn)榛颊哒幵谛g(shù)后早期恢復(fù)階段，受到疼痛等的影響使得量表測(cè)評(píng)難度增加。第二，本研究需要采集患者術(shù)前1天、術(shù)后第1天、2天和7天的靜脈血液，由于采集血液樣本次數(shù)較多，受到部分患者或家屬的排斥、甚至拒絕。通過(guò)與患者本人或家屬充分溝通，獲取理解后完成了相應(yīng)量表的檢測(cè)和標(biāo)本的采集。本研究患者的招募耗時(shí)1年，從106例符合初篩標(biāo)準(zhǔn)的患者中納入95例患者進(jìn)行研究。由于計(jì)劃外的停手術(shù)、術(shù)中、術(shù)后死亡、提前標(biāo)本未采集完成就出院以及患者術(shù)后發(fā)生了其他精神疾病，導(dǎo)致只有80例患者完成最終研究。第三，本研究中，GDNF的檢測(cè)是采用ELISA雙復(fù)孔檢測(cè)方法。檢測(cè)結(jié)果顯示，部分樣本兩個(gè)復(fù)孔的試驗(yàn)結(jié)果差異較大，分析其原因可能是試驗(yàn)過(guò)程操作不當(dāng)，也可能是由于體外循環(huán)手術(shù)患者術(shù)后血液稀釋所致。為了克服該困難，本試驗(yàn)的每一納入患者的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都留有足夠多的樣本量，以便在出現(xiàn)極端試驗(yàn)結(jié)果時(shí)進(jìn)行復(fù)查。

文章發(fā)表后的數(shù)月，由包括“British Journal of Anaesthesia”在內(nèi)的6個(gè)麻醉及相關(guān)頂級(jí)期刊發(fā)表了關(guān)于“與麻醉和手術(shù)相關(guān)的認(rèn)知改變更名的建議”（Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgery—2018）。該建議提出既往采用POCD命名進(jìn)行圍術(shù)期認(rèn)知功能研究的不足、術(shù)后認(rèn)知診斷與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)脫節(jié)，建議以“perioperative neurocognitive disorders，PND”替代POCD，中文譯為“圍術(shù)期認(rèn)知障礙”。提醒廣大從事認(rèn)知研究的科研工作者：POCD的隨訪時(shí)間由術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1個(gè)月，更改為術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后1年；POCD為了疾病，病名和DSM-V里的命名一致，是PND的一個(gè)過(guò)程疾病；根據(jù)現(xiàn)在的診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙的檢出率可能會(huì)比按照之前的診斷標(biāo)準(zhǔn)要低；診斷量表不統(tǒng)一仍然是研究中存在的問(wèn)題。該建議的提出給我們團(tuán)隊(duì)帶來(lái)了更多機(jī)遇和挑戰(zhàn)，及時(shí)調(diào)整臨床及基礎(chǔ)研究方案，方能把握國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)。

本文編輯：張世雯

本文排版：陳紅梅　張洪雪