四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科曾勇教授、吳泓教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院吳息鳳教授團(tuán)隊(duì)合作，于2019年8月14日在The American Journal of Gastroenterology（影響因子：10.2）發(fā)表文章"Loss of Life Expectancy by 10 Years or More From Elevated Aspartate Aminotransferase: Finding Aspartate Aminotransferase a Better Mortality Predictor for All-Cause and Liver-Related than Alanine Aminotransferase"（點(diǎn)擊下文二維碼即可閱讀原文）。
谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）是臨床最常見的檢查指標(biāo)。一般認(rèn)為相較于AST，ALT的肝臟特異性更高，因此臨床更關(guān)注ALT的水平，用以評估肝臟疾病狀態(tài)。然而，作為臨床醫(yī)生幾乎每天都會接觸的兩個(gè)指標(biāo)，ALT與AST相比誰具有更重要的臨床意義及潛在臨床應(yīng)用尚不明確。以往對ALT/AST開展的研究入組人數(shù)較少，或是入組人群本身存在基礎(chǔ)疾病，研究未得到一致的結(jié)論。
四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科曾勇教授、吳泓教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院吳息鳳教授團(tuán)隊(duì)合作，利用臺灣美兆健康醫(yī)療超過40萬體檢人群的數(shù)據(jù)，對ALT/AST水平與普通人死亡率及相應(yīng)的壽命折損進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，ALT/AST處于15～24 IU/L的人群全因死亡率最低，可作為亞洲人ALT/AST的參考值范圍，更高或者更低的轉(zhuǎn)氨酶水平都和總體死亡率增加相關(guān)；15～24 IU/L這一范圍比目前臨床常采用的0～40 IU/L范圍更為精準(zhǔn)（圖1）。
圖1 不同轉(zhuǎn)氨酶水平與全因死亡率、肝臟疾病死亡率
AST升高不僅與肝臟疾病死亡率升高相關(guān)，也與部分非肝臟疾病死亡率上升相關(guān)；ALT升高只與肝臟疾病死亡率增加相關(guān)，而與肝外疾病無關(guān)。在總體人群中排除患有乙肝、肝硬化以及飲酒等特殊人群對本研究結(jié)論無影響。為了更直觀地體現(xiàn)ALT/AST水平升高的臨床意義，該研究進(jìn)一步將ALT/AST水平轉(zhuǎn)換為與之對應(yīng)的壽命損失年限；結(jié)果顯示相比于AST為15～24 IU/L的人群，AST＞40 IU/L的人群壽命損失約為10.2年（以男性為例）；這幾乎是ALT＞40 IU/L所對應(yīng)壽命損失（5.2年）的2倍（圖2）。
圖2 不同轉(zhuǎn)氨酶水平與壽命損失（以男性為例）
10.2年的壽命損失比大部分常見慢性疾病造成的壽命損失更高，如：糖尿病對應(yīng)壽命損失為8.9年，高血壓為4.4年，代謝綜合征為2.4年（圖3）。
圖3 常見慢性病、檢測指標(biāo)與壽命損失（以男性為例）
最后，作者通過分析不同轉(zhuǎn)氨酶水平下運(yùn)動與壽命的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可減輕轉(zhuǎn)氨酶升高相關(guān)的壽命損失，這一作用在轉(zhuǎn)氨酶＞70 IU/L的組別最為明顯，為高轉(zhuǎn)氨酶人群提供了一種改善結(jié)局的參考方案（圖4）。
圖4 運(yùn)動減輕轉(zhuǎn)氨酶水平升高對應(yīng)壽命折損
該研究所得結(jié)論挑戰(zhàn)了ALT比AST更具臨床指導(dǎo)意義這一觀念，通過量化轉(zhuǎn)氨酶水平對應(yīng)的壽命折損，發(fā)現(xiàn)AST是比ALT更強(qiáng)大的全因及肝臟相關(guān)死亡率預(yù)測因子，表明AST升高同部分肝外疾病死亡率上升相關(guān)，提示AST應(yīng)更加受到臨床重視。
專家點(diǎn)評
楊麗教授：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)各種原因造成肝細(xì)胞受損時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶便會釋放到血液里，使血清轉(zhuǎn)氨酶升高。因此，ALT、AST是反映肝細(xì)胞損害的敏感而簡便的指標(biāo)，對診斷各類肝臟炎癥、評估肝臟功能和指導(dǎo)藥物治療等均有重要價(jià)值。但ALT和AST分布的細(xì)胞不盡相同，靶細(xì)胞損害后升高的時(shí)間點(diǎn)也不完全一樣。一般認(rèn)為ALT能更好地反映肝細(xì)胞損害，1%的肝臟細(xì)胞損害，血中ALT的濃度就可增加1倍。既往研究發(fā)現(xiàn)ALT、AST升高增加心血管疾病、糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，也有研究發(fā)現(xiàn)ALT、AST血清學(xué)水平可能與總體死亡率有關(guān)。ALT和AST哪一項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)能夠更好地預(yù)測人群生存率，還缺乏高質(zhì)量的臨床研究。曾勇教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院吳息鳳教授團(tuán)隊(duì)合作，利用超過40萬人的體檢數(shù)據(jù)，對AST、ALT水平與普通人死亡率及相應(yīng)的壽命折損進(jìn)行分析，其研究亮點(diǎn)如下：
1．該研究納入人群為普通健康人群，無特殊基礎(chǔ)疾病，且樣本量大，研究質(zhì)量高。作者對超過40萬人的大樣本進(jìn)行分析，結(jié)果表明在亞洲男性或女性中，ALT和AST的最佳參考值范圍15～24 IU/L，為臨床應(yīng)用提供參考。
2．本研究為排除混雜因素的干擾進(jìn)行了大量敏感性分析，排除納入研究開始后3年內(nèi)死亡、HBV/HCV感染、酗酒、FIB-4＞3.25或是APRI＞1.5等人群后，研究結(jié)論仍然成立。利用第二次體檢數(shù)據(jù)，或是根據(jù)年齡進(jìn)行亞組分析時(shí)，研究結(jié)論也同樣成立，證實(shí)了研究結(jié)論的可靠性。
3．既往研究中，生存資料的分析采用的測量指標(biāo)多為風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio），然而采用風(fēng)險(xiǎn)比的一個(gè)問題是不同變量之間（如ALT和AST的比較）不能直接進(jìn)行比較，因?yàn)楦髯兞繀⒖冀M設(shè)置不同，不具有可比性。該研究通過大量演算，將ALT、AST對死亡的影響程度量化為壽命折損，這樣的呈現(xiàn)方式顯得更為直觀和易于理解，也使得不同ALT、AST水平對死亡的影響具有可比性。
4．本研究另一個(gè)亮點(diǎn)是引入了運(yùn)動和轉(zhuǎn)氨酶之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在不同轉(zhuǎn)氨酶水平下，運(yùn)動相對于不運(yùn)動均會有生存時(shí)間的獲益，而這種獲益在ALT、AST＞70 IU/L的組別最高，為高轉(zhuǎn)氨酶人群提供了一種改善結(jié)局的參考方案。
楊麗，四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科/內(nèi)鏡中心主任，教授/主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人，四川省衛(wèi)生健康領(lǐng)軍人才。1984年以優(yōu)異成績畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，留校工作至今。一直在臨床一線從事有關(guān)消化道疾病的臨床、教學(xué)和科研工作。擅長消化系統(tǒng)疑難重癥尤其是各種肝病如肝硬化、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病等的診治及基礎(chǔ)研究。作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)了包括國家自然科學(xué)基金及四川省科技廳重大課題等多項(xiàng)國家級及省部級科研課題；以第一作者或通訊作者在Hepatology、Radiology 等著名期刊發(fā)表SCI論文數(shù)十篇；參與多部著作的編寫，包括教育部、國家衛(wèi)生健康委員會第三輪全國高等學(xué)校醫(yī)學(xué)專業(yè)研究生國家級規(guī)劃教材《消化內(nèi)科學(xué)》（第3版）副主編、國家衛(wèi)生健康委員會“十三五”規(guī)劃臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)第二輪?官-系統(tǒng)整合教材《消化系統(tǒng)與疾病》副主編。國家自然科學(xué)基金評委，香港研究資助局(RGC)研究項(xiàng)目海外評委。歐洲肝病學(xué)會（EASL）、美國肝病學(xué)會（AASLD）會員。任《中華肝臟病雜志》《臨床肝膽病雜志》《生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志》等雜志編委，Hepatology、Liver International、Signal Transduction and Targeted Therapy、Abdominal Radiology、World Journal of Gastroenterology、International Immunopharmacology 等雜志審稿專家。
作者投稿心得
The American Journal of Gastroenterology 是美國胃腸病學(xué)會的官方雜志，是一本涵蓋胃腸病學(xué)和肝病學(xué)的頂級臨床期刊，為胃腸肝病學(xué)臨床醫(yī)師提供實(shí)用和專業(yè)的支持。從準(zhǔn)備文章開始，該雜志就是本研究理想的目標(biāo)雜志。在投稿過程中，編輯和審稿人在初審意見中最為關(guān)心如何選擇轉(zhuǎn)氨酶的參考值范圍，要求我們分男女對AST/ALT的參考值范圍進(jìn)行設(shè)定，并建議采用既往研究中的參考值范圍。在修回文章的過程中，我們對于未采用既往研究的參考值范圍，而是無論男女均采用15～24 IU/L作為參考值的理由進(jìn)行長篇陳述：第一，我們的樣本量遠(yuǎn)大于既往研究，結(jié)論更可信；第二，我們詳細(xì)陳述了得出15～24 IU/L作為亞洲人AST/ALT參考值范圍的計(jì)算過程。最終編輯和審稿人對我們的回復(fù)滿意，并對我們堅(jiān)持己見表示贊許。而提出適用于亞洲人AST/ALT參考值范圍，也是本研究的重要結(jié)論和貢獻(xiàn)之一。因此，在學(xué)術(shù)問題上，只要我們的理論有充分的依據(jù)，應(yīng)該堅(jiān)持自己的意見，不能僅僅為了文章得到發(fā)表而對審稿意見照單全收，這樣可能埋沒掉文章中本有的部分亮點(diǎn)。
核心作者
曾勇，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。 四川大學(xué)華西醫(yī)院副院長、肝臟外科研究室主任。英國皇家外科學(xué)院會員（FRCS），四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，中國抗癌協(xié)會膽道腫瘤專委會副主任委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會副會長，中華醫(yī)學(xué)會肝臟外科學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會四川省外科專委會候任主委。日本京都大學(xué)肝膽胰外科及肝移植中心高級訪問學(xué)者。主持國家、省部級課題11項(xiàng)。以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文50余篇。
從事肝膽胰外科醫(yī)療、教學(xué)、科研30余年，擅長肝膽胰外科手術(shù)。國際上首次提出中央型肝癌的分型及治療策略。華西首批開展活體肝移植專家之一，擅長尸肝移植及活體肝移植的右半肝、左半肝、左外葉、保留第八段的右半肝及雙供肝等移植手術(shù)，完成國內(nèi)首例胰十二指腸切除加自體小腸移植手術(shù)。強(qiáng)調(diào)對器官功能、腫瘤生物學(xué)特征及綜合診療方案進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合評估。創(chuàng)立并主持華西肝臟腫瘤脈管癌栓多學(xué)科綜合治療（MDT）團(tuán)隊(duì)。針對術(shù)前肝功能儲備、術(shù)中肝門阻斷進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究，使術(shù)前評估更為科學(xué)，減少術(shù)中出血、術(shù)后肝衰風(fēng)險(xiǎn)，推動華西肝臟加速康復(fù)病房建設(shè)。
核心作者
吳泓，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科黨支部書記，副主任。現(xiàn)任國際肝膽胰協(xié)會中國分會轉(zhuǎn)移性肝癌專業(yè)委員會委員、中國醫(yī)師協(xié)會器官移植外科技術(shù)專業(yè)委員會副主任委員、四川省醫(yī)學(xué)會肝病專委會侯任主委、四川省醫(yī)師協(xié)會器官移植協(xié)會副會長、中國醫(yī)師協(xié)會肝臟專業(yè)委員會常委、中國醫(yī)師協(xié)會腹腔鏡肝切除促進(jìn)委員會委員、中國醫(yī)促會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移委員會委員及多個(gè)雜志的編委。主持及參與國家自然基金項(xiàng)目3項(xiàng)，科技部重點(diǎn)支撐項(xiàng)目1項(xiàng)，省級科研基金項(xiàng)目3項(xiàng)，橫向基金項(xiàng)目2項(xiàng)。獲國家專利2項(xiàng)。以第一作者及通訊作者發(fā)表論文40余篇，其中SCI論文30余篇，參編《腹部外科手術(shù)要點(diǎn)及圍手術(shù)期處理》、《活體肝移植》、《幕內(nèi)肝臟外科》等著作。擅長高難度肝膽胰腫瘤手術(shù)和肝臟腫瘤的微創(chuàng)治療（腹腔鏡及達(dá)芬奇機(jī)器人）及綜合治療，開展腹腔鏡活體肝移植供體切取手術(shù)，提出了經(jīng)肝圓韌帶入路肝切除技術(shù)及適應(yīng)證，重視腫瘤疾病的規(guī)范化手術(shù)治療及遠(yuǎn)期預(yù)后的改善。
第一作者
謝坤林，本科、碩士畢業(yè)于四川大學(xué)，美國MD. Anderson癌癥中心聯(lián)合培養(yǎng)博士，四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科主治醫(yī)師。主要從事肝臟&肝移植外科的臨床、科研及教學(xué)工作。研究興趣點(diǎn)：1.肝細(xì)胞癌抑制性免疫微環(huán)境；2.肝細(xì)胞癌腫瘤內(nèi)異質(zhì)性與腫瘤臨床病理特征及治療選擇；3.肝移植術(shù)后血栓預(yù)防與出血監(jiān)控；4.膽管癌分子分型與治療選擇。相關(guān)成果以第一作者在American Journal of Gastroenterology、Cell Death & Differentiation、Theranostics、Oncoimmunology、Carcinogenesis等雜志上發(fā)表。
團(tuán)隊(duì)簡介
四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科研究室
曾勇教授和吳泓教授團(tuán)隊(duì)以肝臟腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究為方向，重點(diǎn)圍繞肝細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)機(jī)制，從免疫微環(huán)境與肝細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移、肝細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)、肝細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子篩選及功能機(jī)制、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型構(gòu)建四個(gè)方面開展課題，重點(diǎn)弄清以肝細(xì)胞癌微血管侵犯（MVI）、門靜脈侵犯、肺轉(zhuǎn)移為代表的肝細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵機(jī)理，提出有效的預(yù)測模型以及預(yù)防或減緩對策，為建立肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移診療規(guī)范提供科學(xué)依據(jù)。依托四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科和生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，曾勇教授于2016年組建“肝臟外科研究室”，為團(tuán)隊(duì)開展肝癌相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究提供了良好的平臺和基地。目標(biāo)旨在建設(shè)成一個(gè)科研和臨床人才培養(yǎng)、國內(nèi)外合作交流的重要平臺，成立以來已先后獲得科技部國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金（7項(xiàng)）等在內(nèi)的基金支持，團(tuán)隊(duì)成員作為通訊/第一作者的論文先后在Annals of Surgery、Annals of Surgical Oncology、The American Journal of Gastroenterology、Journal of Hepatology、Cancer Research、Cell Death & Differentiation 等雜志上發(fā)表。
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本文編輯：李蓓蘭
本文排版：陳紅梅 張洪雪