四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科黃澤宇副教授及美國杜克大學(xué)Kraus教授團隊于2018年8月在Osteoarthritis and Cartilage （影響因子4.879）發(fā)表“Biomarkers of inflammation - LBP and TLR- predict progression of knee osteoarthritis in the DOXY clinical trial”（長按下方二維碼即可閱讀全文）。

本文目的在于評估癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis, KOA）患者全身性炎癥生物標(biāo)志物與放射學(xué)和生物化學(xué)OA進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)。將431名參與多西環(huán)素（DOXY）臨床試驗（NCT NCT00000403）患者的臨床數(shù)據(jù)和生物學(xué)樣本用于本研究分析（Table 1）。考慮到16個月DOXY試驗的陽性結(jié)果，我們將研究重點集中在該隊列前16個月的數(shù)據(jù)（Figure 1）。

Table I.　Patient demographics and plasma/urine biomarker concentrations at baseline

Fig.1　Study flow diagram

測量指標(biāo)包括：基線及18個月隨訪時血漿LBP、可溶性Toll樣受體4（sTLR4）及白細(xì)胞介素6（IL-6）水平，基線及18個月隨訪時尿液II型膠原C端肽降解產(chǎn)物（uCTX-II），12個月隨訪時X線片測量脛股關(guān)節(jié)間隙寬度（JSW，mm）和關(guān)節(jié)間隙變窄（JSN≥0.5 mm）。JSW及JSN用于指示KOA影像學(xué)進(jìn)展。

結(jié)果：LBP在12和18個月內(nèi)的基線和時間積分濃度（TIC）與關(guān)節(jié)間隙寬度（JSW）（參數(shù)估計：-0.1至-0.07）和關(guān)節(jié)間隙變窄（JSN）（OR：1.32至1.42）有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)。 18個月的sTLR4與18個月內(nèi)uCTX-II的變化相關(guān)（校正的參數(shù)估計：0.0017至0.0020）（Table 2）。 

Table II.　Association of inflammatory biomarkers with knee osteoarthritis structural progression (adjusted for treatment group and baseline outcome variable)

結(jié)論：我們在DOXY臨床試驗隊列中的發(fā)現(xiàn)表明，LBP和sTLR4在KOA患者中具有預(yù)測疾病預(yù)后的能力。我們的研究結(jié)果支持低度炎癥作用可能與KOA發(fā)病機制中代謝應(yīng)激和/或腸道微生物組織改變有關(guān)。

周宗科教授：該研究著重探索了在多西環(huán)素治療下KOA進(jìn)展與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性，從而進(jìn)一步明確LBP、sTLR4與KOA進(jìn)展相關(guān)。研究對象是來自于美國多西環(huán)素（DOXY）試驗（NCT NCT00000403），該研究收集了患者36個月體液標(biāo)本及影像學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)，為試驗的開展提供了有效的數(shù)據(jù)支持。同時該研究也是領(lǐng)域內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)LBP、sTLR4與KOA進(jìn)展相關(guān)，為OA患者的早期診斷和預(yù)后判斷提供了理論基礎(chǔ)。兩組患者采用多西環(huán)素進(jìn)行對比，多西環(huán)素在以往的研究中證明可以有效抑制骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，其原理可能是通過改變代謝水平和腸道菌群來實現(xiàn)，在該研究也同樣證明了兩組患者存在差異。未來在此基礎(chǔ)上可以進(jìn)一步明確多西環(huán)素對腸道菌群的影響以及與KOA的關(guān)系。

設(shè)計完善的臨床研究可以持續(xù)產(chǎn)出高水平研究成果：DOXY研究是由美國NIH資助，由美國印第安納大學(xué)Kenneth D Brandt教授主持完成的為期36個月的多中心臨床隨機對照研究。研究在設(shè)計初始就考慮到后期的臨床生物學(xué)樣本的相關(guān)研究，留存了患者在每一個隨訪時間節(jié)點的相關(guān)標(biāo)本、影像學(xué)及臨床評分?jǐn)?shù)據(jù)。隊列總共產(chǎn)出了20余篇高水平論文，其中包括Arthritis and Rheumatism、Osteoarthritis and Cartilage、Rheum Dis Clin North Am等專業(yè)頂級期刊。

統(tǒng)計學(xué)的創(chuàng)新可以為研究增加亮點：既往生物學(xué)標(biāo)志物的相關(guān)研究總是局限于某一節(jié)點的濃度，在本研究中由于隨訪時間節(jié)點較多，研究團隊引入了時間積分濃度（TIC）這一概念，即利用曲線下面積代表某一時間段內(nèi)生物學(xué)標(biāo)志物的變化趨勢，比既往研究更加精確，能更好的代表單位時間內(nèi)的生物學(xué)標(biāo)志物變化趨勢。

讓專業(yè)的人做專業(yè)的事：擁有專業(yè)的統(tǒng)計團隊是高水平臨床研究發(fā)表不可或缺的一環(huán)。本研究的作者中共有兩名統(tǒng)計學(xué)家，對數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入、仔細(xì)的分析，并對統(tǒng)計審稿人的問題做出了專業(yè)回復(fù)，這些工作靠其他臨床研究者是無法完成的。

本文編輯：茍　莉

本文排版：陳紅梅　張洪雪